自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD），也叫孤独症或自闭症，是一组以沟通困难和社交行为困难为典型特征的神经发育障碍，一般在儿童期出现，并持续到成人。
如今，人们对自闭症的关注程度正在提升，但自闭症的发病机制在很大程度上仍然悬而未决。目前，大约20%自闭症病例已经被发现与特定的基因突变相关，但其余80%病例的起源仍然是一个谜，这些病因不明的病例也被称作特发性自闭症。
自闭症发病机制之谜或被解开
最新的《自然》（Nature）杂志上发表了一项关于自闭症谱系障碍（ASD）的研究，该研究揭示了CPEB4蛋白中一段微小修饰的缺失可能是导致自闭症的关键分子机制。这项研究由巴塞罗那生物医学研究所领衔的团队完成。
具体来说，CPEB4是一种RNA结合蛋白，它通过调控mRNA中腺苷酸链poly(A)尾的长度变化来影响翻译过程，在神经发育、学习和记忆等过程中发挥重要作用。在特发性自闭症患者中，CPEB4中的一段由24个核苷酸组成的神经元特异性微外显子（me4）的插入量减少。这段微外显子对于神经元中蛋白质的功能至关重要。
研究人员发现，含有me4片段的CPEB4蛋白可以在神经元中形成一种可逆的凝聚物。当神经元被激活时，这些凝聚物会重新溶解并释放出mRNA，从而促进神经元发育所需的蛋白质合成。然而，当me4缺失时，这种动态平衡遭到破坏，CPEB4会形成聚集体并在大脑中积累，即使神经元被激活也无法溶解。这会导致关键蛋白无法正常发挥作用，进而中断神经元的发育，并最终表现出自闭症的症状。
1概括关于自闭症谱系障碍的研究重要突破：
1. 揭示了特发性自闭症的关键分子机制：
研究发现，CPEB4蛋白中的一段由24个核苷酸组成的神经元特异性微外显子（me4）的缺失或减少与自闭症的发生有关。这种微小修饰的变化可以影响到对神经元发育至关重要的基因表达，从而引发自闭症。
2. 解释了非突变型自闭症的可能成因：
含有me4片段的CPEB4比例即使只是略有下降，也能够对神经元的正常发育产生重大影响。这可能解释了为什么一些没有明显基因突变的个体也会患上特发性自闭症。
3. 提出了新的治疗思路：
研究人员开发了一种包含me4序列的合成肽策略，该策略有望恢复CPEB4功能并逆转症状。这意味着未来有可能通过靶向治疗来改善或纠正由于CPEB4蛋白异常引起的自闭症症状。
4. 增进了对神经元功能调控的理解：
CPEB4蛋白在神经元中形成可逆凝聚物的能力及其在细胞激活时的行为为理解神经元的功能调控提供了新的视角。研究还表明，这些凝聚物的动态变化对于维持正常的神经功能至关重要。
5. 为其他神经退行性疾病提供新见解：
由于正常的神经功能离不开CPEB4凝聚物的可逆调控，随着年龄增长，一旦CPEB4凝聚物的可塑性下降，错误积累的CPEB4蛋白可能会损伤正常的神经功能，并引发神经退行性疾病。因此，这项研究也为衰老进程中的神经功能退化提供了新的解释。
2我们该如何应对
1. 增强遗传咨询和产前检查的重要性。
鉴于CPEB4微外显子me4的异常与自闭症发病密切相关，对于有自闭症家族史的家庭而言，进行遗传咨询和产前筛查尤为重要。通过基因检测，可以早期识别潜在的自闭症风险，从而及时采取相应的干预措施。
2. 重视神经发育期间的环境影响因素。
除了遗传因素，环境因素也可能影响神经发育，增加自闭症的风险。因此，在儿童神经发育期间，我们应该关注可能影响神经元发展的环境因素，比如孕期感染、药物暴露和营养不良等。通过改善这些环境因素，可以有助于降低自闭症的风险。
3. 促进相关药物的开发和临床使用。
科学家们正在研发针对CPEB4微外显子me4异常的药物，希望通过调节CPEB4活性来治疗自闭症，这为自闭症带来了新的希望。需要注意的是，药物治疗必须在医生指导下进行，以避免不当用药的风险。
4. 增强科普宣传和教育。
自闭症是一种复杂的神经发育障碍，其确切的病因和机制尚未完全明了。因此，通过科普宣传与教育提升公众对自闭症的理解非常重要，这有助于减少误解和歧视，促进自闭症患者更好地融入社会和康复。
综上所述，这项研究在探索特发性自闭症的分子机制方面取得了重大进展，揭示了蛋白质微小修饰对神经元功能的深远影响。不仅加深了我们对自闭症发病机制的认识，也为自闭症疗法的开发开辟了潜在的新路径。
END
文献参考：Garcia-Cabau, C., Bartomeu, A., Tesei, G. et al. Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD. Nature (2024).、https://doi.org/10.1038/s41586-024-08289-w
微信客服
微信公众号
