孤独症谱系障碍（ASD）是一种神经发育性疾病，患者常伴有社交障碍、重复刻板行为以及胃肠道问题。近年来，越来越多的研究提示肠道菌群与大脑之间存在密切关联，即“肠-脑轴”。然而，具体是哪些细菌或代谢物在起作用，其机制又如何，一直是科学家关注的焦点。
近期，南京医科大学刘星吟教授联合中美学者发现在发表在 《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）一项的研究为我们提供了新的方向：植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）及其代谢产物苯甲酸钠（NaB），可能通过调控星形胶质细胞中的组蛋白苯甲酰化修饰，改善孤独症模型小鼠的社交行为。
研究主要内容：
研究团队首先通过分析基于448名神经发育正常儿童和773名孤独症儿童的菌群队列研究发现 ，发现孤独症儿童肠道中乳酸杆菌的定植率较低，且这与胃肠道症状和社交行为缺陷显著相关。随后，研究人员使用母体免疫激活（MIA）模型模拟孤独症小鼠，并分别给小鼠补充：
植物乳杆菌其代谢产物苯甲酸钠（NaB）。结果发现，两者均能：改善肠道菌群结构；减轻肠道通透性；缓解刻板行为和社交缺陷；恢复脑内谷氨酸/谷氨酰胺平衡;减少神经元过度激活和突触异常；
关键机制：星形胶质细胞与表观遗传调控
通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）和表观遗传学分析（CUT&Tag、ATAC-seq），研究者发现：
1.NaB能进入大脑，并在星形胶质细胞中上调 CXCL16 基因的表达；
2.CXCL16 是一种具有神经保护作用的趋化因子，能减轻谷氨酸兴奋性毒性；
3.NaB 通过促进组蛋白H3第27位赖氨酸的苯甲酰化（H3K27bz），增强CXCL16基因 enhancer 区域的激活；
4.直接在小鼠海马区星形胶质细胞中过表达CXCL16，就能模拟NaB的效果，改善社交行为。
临床意义与展望
这项研究不仅揭示了益生菌—代谢物—表观遗传—脑功能之间的全新调控通路，也为孤独症的治疗提供了新思路：
苯甲酸钠（NaB） 作为一种食品添加剂和药物辅料，安全性较高，已有用于精神分裂症和肝性脑病的临床研究；
植物乳杆菌 作为益生菌，可通过饮食或补充剂形式介入，更具天然性和安全性；
研究还提示，除了NaB，植物乳杆菌 supernatant 中的其他代谢物（如吲哚-3-乳酸）也可能具有抗炎和神经保护作用。
然而，目前研究仍需推进两大方向：一是在遗传风险型孤独症模型中验证苯甲酸钠的效果；二是开展大规模、长期随机对照临床试验，确认其对不同类型孤独症患者的有效性。
总之，这项研究为我们理解肠道菌群如何通过代谢物影响大脑功能提供了强有力的证据，尤其是表观遗传机制的介入，揭示了肠道菌群衍生代谢物作为关键效应分子，可通过微生物-肠道-脑轴介导的信号传递，调控脑内相关靶基因的组蛋白苯甲酰化修饰进而参与孤独症病理生理过程的新型作用机制，为未来开发针对孤独症的微生物代谢物疗法奠定了理论基础。
参考文献：
Li, T., Chen, J., et al. Probiotics derived sodium benzoate improves social behavior of offspring exposed in the maternal immune activation through regulation of histone lysine benzoylation in astrocytes. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03164-0。
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