备战二胎，你可以做的基因及相关筛查

大米和小米  

高龄生二胎

可以做哪些基因及相关的筛查？

文｜王明帮

王明帮

2011年开始接触自闭症

曾为深圳华大基因专门从事自闭症遗传研究的专家

现供职于深圳市众循精准医学研究院

和深圳市英马诺生物科技有限公司

高龄生育的后代基因新发突变的风险更高

高龄生育的夫妻因为年龄问题，后代基因出现新发突变的情况比低龄的风险要高，对于这些家庭可以做哪些疾病的基因检测，我的建议是从两个方向出发：

 方向一 

看家族的遗传病史，有遗传病史的，特别是在此之前是否有遗传相关不健康孩子出生的情况，比如很多研究表明自闭症就既有可能受遗传，也有可能是受新发基因突变的影响，如果是遗传的影响，二胎再生不健全孩子的概率就会比普通人高很多，需要特别注意；当然，如果是新发突变，虽然从某种意义上可以定义为小概率事件，但是也不能掉以轻心，父母生育年龄越大，概率相对会高些。

 方向二 

家族里没有病史的，但因为年龄大了，卵巢、激素等相关的生育功能会有问题，当然，研究也发现，年龄越大，新发突变的概率越高。

对新发突变相关的疾病，目前研究发现多为神经及精神类疾病，如自闭症、癫痫、智力障碍等等。最近，也发现新突变还跟一些罕见病也有联系，现在几千种罕见病，患者有些基因突变在父母身上是找不到痕迹的。

我们自己的自闭症核心家系研究就发现，一个三口之家，两万多个基因，平均可能检测到一个新发的有功能的突变。现在也发现，一些心血管疾病，比如先天性心脏病，其发病率也是比较高的，也跟新发突变有关。

染色体检测怎么做？

如果打算高龄生育，必然会面对上述风险，而这些风险很难去规避，只能多去注意相关疾病的研究，做好心理准备，根据医院建议做好产前、孕期检测。

针对方向一：即如果是遗传家族史，建议结合染色体检测+全外显子组测序，查明致病基因后，建议开展辅助生殖进行预防。

当然，之前我讲过，生二胎之前，如果是有遗传背景，最好去查清楚。标准的做法是通过经典的染色体芯片方法结合已经自闭症基因测序或者全外显子组测序。

染色体芯片检测主要是看染色体区域的拷贝数变异，即一个区域，正常为两个拷贝，异常的话，会检测出来多一个拷贝或者少一个拷贝。检测结果按照正常和异常，还分为两个方向继续做检测：

1、对于染色体芯片检测正常的患者

即没有检测到有临床意义的拷贝数变化，还需要进一步排查自闭症症候群基因（具体可见国际知名的自闭症基因数据库SFARI，40多个基因，如脆性X染色体综合症基因FMR1，瑞特综合症基因MECP2，结节性硬化基因TSC1, TSC2, Dravet综合征基因SCN1A等），确定是否是自闭症相关的症候群（即得了这些病，伴发自闭症风险极大），进行单个基因的检测。

2、对于发现染色体异常的患者

即检测到有临床意义的拷贝数变异，如21号染色体多一条，需要用常规的方法，如FISH，G带，MLPA，qPCR等进一步确认，同时检测双亲的染色体异常，确定是新发的还是遗传的。新发的，复发风险较低；遗传的，复发风险较高。

对于VOUS的患者，即不确定临床意义的变异，通常会对双亲进行常规的方法排查，看是遗传的，还是新发的。

当然，现在，对于有遗传家族史的家庭，通过外显子组或者全基因组测序，锁定致病的概率也还是比较高的。

查清楚遗传背景后，是有解决方案的，比如辅助生殖技术（试管婴儿）。☟

辅助生殖技术

对于遗传病风险较高、年龄大了有突变风险的家庭，也可以采用辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART），既为做试管婴儿。

第一代试管婴儿技术即将精子与卵子在培养皿内培养，靠精子和卵子的自由结合来实现受精，然后将受精卵在体外培养所产生的胚胎移植到患者子宫内，1978年，世界第一例试管婴儿在英国诞生，发明人罗伯特·爱德华兹也曾经饱受批评，在85岁，获2010年诺贝尔生理学或医学奖。

现在标准的第三代试管婴儿技术，即植入前诊断（PGD）。先通过超声介导的探头，经过阴道，到卵巢直接获取卵细胞；然后通过玻璃针头将新鲜收集或者冻存的单个精子直接注入卵细胞，人工完成受精，这在国内已经是很简单的技术。

辅助生殖技术已经能为先天性耳聋，地中海贫血症等遗传病父母孕育健康的宝宝提供了比较完整的解决方案。

目前在国外已经陆续开展出第四代试管婴儿，即把她人健康的卵浆（无核）注射入质量不高的卵子中，或者把即将受精的卵细胞核植入健康的卵细胞（去核）中。该方法目前主要用来解决高龄女性卵细胞活力不够，或者质量不高等问题。

第四代试管婴儿技术在国外主要被用来阻断线粒体遗传病的发生，大家知道，线粒体（30多个基因）主要在细胞质里面，为细胞代谢提供能量，一些非常罕见的线粒体遗传病，是由于线粒体基因突变导致的，如线粒体脑病(mitochondrial encephalopathy)等。

第四代试管婴儿技术原理是用来自第三方的正常的卵细胞细胞质（线粒体基因正常），将患者或携带者卵细胞中异常的线粒体基因给置换掉。这样，出生的宝宝除了来自父母的遗传物质，也可能有第三方的正常的线粒体基因。由于携带了第三方的遗传物质，可能有“一父两母”等伦理方面的问题，欧美等专家正在为此辩论中。

现在辅助生殖在国内大城市的正规医院也可以做，当然现在有有一些新的技术，比较火，比如对胚胎进行全基因筛查，还比较新，能做得不多。

辅助生殖适合哪些家庭？

辅助生殖技术，对于100%确定致病基因的，推荐家庭去尝试。是可以避免遗传缺陷的。这里面的成功的例子应该比较多，比如地中海贫血症，一种血红蛋白突变导致的遗传病。

而针对那些有精神，神经等疾病家族史的自闭症家庭，通过全基因组或者全外显子组测序，对全基因进行精确扫描，发现致病基因的概率还是比较大的，最近我也在开展类似的研究，有些收获。找到基因后，这些特殊家庭，可以重点考虑通过辅助生殖技术来避免遗传缺陷。

针对方向二：如果是没有遗传背景的，只能做些简单的预防工作了，不过现在，也可以做无创产前筛查，查查几种染色体畸形。

最近几年发展出的无创产前筛查，直接抽取孕妇的血液，就能检测胎儿是否染色体方面的畸形，不用再像以前那样需要把针插到子宫里去，不会痛，检测结果也比较准确，不过这不是每个地方都能做的，在相关相关机构做的话，费用为大几百到小几千不等。

对于遗传风险较大的家庭，妈妈怀孕12周后，建议可以去做无创产前筛查，检测胎儿的染色体方面的问题。目前主要用于查21号、13号、18号染色体是否多了一条，它们分别对应唐氏综合症（Down Syndrome）、patau综合症（Patau Syndrome）和爱德华综合症（Edwards Syndrome），这三种疾病是可以通过无创染色体筛查明确查出来的。

但是，对于一些遗传基础都没有搞清楚的疾病，比如自闭症，是很困难的。

当然，除了查基因还有很多方面都能做检测，基因只是其中一部分，比如超声，胎儿畸形如无脑等等能通过经典的B超和产前筛查方法发现。超声也是无创，目前可以发现大多数的畸形。其他的筛查，就只能等等出生后进行新生儿筛查，如常规的听力筛查，还有先天性心脏病早期筛查（非基因筛查）。

总之，怀孕生子是一件很复杂的事，能不能怀上，怀上后能不能保住，保下来后能不能顺利生产，生下来的孩子是否健康，都是风险，做好这个决定的家长，心里时刻都要崩一根绳，把该做的检查都做好。

检查更多的可能，是没有结果

文｜邹小兵

邹小兵

《大米和小米》义务顾问

中山三院儿童发育行为中心主任

如果是自闭症家庭想生育第二个孩子，需要注意：

根据最新流行病学调查显示，如果生育的第一个孩子为自闭症患者，那么第二胎婴儿也是自闭症患者的概率为10％—20%；对于准备怀第二胎的家长，可以采取一些预防性措施。

根据临床经验，查出孩子是由于一种症候群——其它各种疾病（包括一些新报道中，连名字都还没有的综合症）引起自闭症表现的机率，在百分之三十左右，但在国内能查到的数据可能在百分之二十左右。

与5年前相比，现在的医学技术已经能查出很多病症来。但存在一个问题：这些基因检查费用太高：少则5000元，多则在10000元以上。

这样的费用不是所有家长都承担得了，如果说做CP（磁共振），需要500元—2000元，家长的承受能力会好很多，但这种上万的检查，尤其对于一些经济比较困难的家庭来说是不小的负担。如果一定要做，我们会针对那些经济条件比较好的家庭进行。

哪些常见疾病会引起自闭症表现？

比如蛋白质脑营养不良（MLD）是极罕见的引起自闭症状的病症，相对而言比较常见的，是脆性X染色体的发生和唐氏综合症，它们也会出现自闭症的表现。

另外，还有威廉姆斯综合症、普拉德威利综合症、安吉曼综合症等等数十种，都是现在可以查到的、可能有自闭症表现的病症，但这些病症患病率都不是很高。

这部分病症和基因有关，但不见得都是遗传。有些是基因突变造成的，在某种环境因素导致胎儿发生基因突变，并非与父母亲有关。

中山三院目前可以做的有雷特综合症、脆性X综合症、威廉姆斯综合症、普拉德威利综合症、安吉曼综合症等几十项检测。

依照目前情况，现在对二胎还做不到很好的特异性预防，一些非特异性的是可以做到的。

准备二胎，一定要重视基因检查

临床所见，来参与或咨询基因检查的病人或家属并不多，中山三院从医院开展基因检查这项工作至今，人数并不多，这证明二胎的基因检查并没有引起家长足够的重视。

事实上，从经济成本及国家管理情况两方面来说，确实还没有必要让每个家长必须做类似检查的地步，但对于经济情况较好的家庭，让孩子抽5毫升血做检查也是没有问题的。

我们通过查孩子的血液、查父母的情况，预测可能存在的风险。如果我们确定父母亲风险很大，可以考虑怀孕之后再做胎儿的羊水检查。

国内有很多地方已经可以做基因检查，拿广东省来说，至少有三家，比如：华大基因、南方医科大学、中山大学达安基因等。但是目前国家卫计委还没有批准这些检查的合规性，只批准了少数几个疾病规定要检查。

在这里也要告知家长：这些检查可能会有明确结果，但也可能出现模凌两可的情况，更多的可能，则是没有结果。