中药复方治疗儿童注意缺陷多动障碍疗效与安全性的Meta分析

★张馥玉 李亚平(天津中医药大学第一附属医院儿科天津300000)

[摘要]目的：评价中药复方治疗儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)的有效性和安全性。方法：计算机检索知网、万方、PubMed等中英文数据库，检索时限为2010年1月1日—2020年4月21日，采取主题词结合自由词检索方式，并采用Review…Manager…5.3进行Meta分析。最终共纳入17篇文献，合计1…407例患儿。结果：(1)中药组治疗ADHD的临床总疗效(中医证候减分率)[OR=0.13，95%CI(0.06，0.19)，P<0.000…1]、不良反应发生率[OR=0.08，95%CI(0.04，0.18)，P<0.000…01]优于西药治疗，而临床总疗效(SNAP-IV减分率)[OR=1.19，95%CI(0.85，1.68)，P=0.32]、SNAP-IV评分下降情况[SMD=-0.56，95%CI(-1.16，0.04)，P=0.07]与西药组相比无统计学意义。(2)中药联用西药组治疗ADHD的临床总疗效(SNAP-IV减分率/中医证候减分率)[OR=2.28，95%CI(1.28，4.06)，P=0.005]/[OR=0.19，95%CI(0.09,0.28)，P<0.001]、SNAP-IV评分下降情况[SMD=-1.46，95%CI(-1.80，-1.12)，P<0.000…01]、不良反应发生率[OR=0.26，95%CI(0.11,0.64)，P=0.003]均优于西药治疗。结论：(1)中药治疗儿童ADHD在临床总有效率(SNAP-IV减分率)、改善ADHD核心症状方面与西药相当，改善中医证候，且不良反应少；(2)中药联用西药治疗儿童ADHD的临床总有效率(SNAP-IV减分率/中医证候减分率)优于西药，可改善ADHD核心症状，且不良反应少。
[关键词]注意缺陷多动障碍；中药；儿童；Meta分析
中图分类号：R2-05文献标识码：A

注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder，ADHD)又称多动症，以与同龄儿童发育水平不相称的注意力不集中、多动/冲动为主要临床表现，是社会、心理、生物等多种因素导致的疾病[1]。流行病学研究显示：国际上儿童和青少年ADHD的患病率为7.2%[2]，国内为6.26%[3]；发病年龄主要集中在4~14岁，以9岁左右最为突出，57％的患儿症状可持续到成年[4]。患有多动症的儿童通常会在课堂上表现出破坏性行为，且学习成绩不及格。从长远来看，更大概率出现反社会行为、药物滥用以及与行为和学习有关的各种问题[5]。
目前ADHD的治疗手段主要有3种：药物、心理及行为治疗[6]。英国国立健康与临床优化研究所(NICE)指南建议对轻度ADHD的儿童首先尝试非药物干预，例如父母培训/教育干预或对儿童的心理干预；而对中、重度的ADHD患者，推荐药物作为一线治疗[7]。临床上ADHD的药物治疗以中枢性兴奋剂和非中枢性兴奋剂为主，中枢兴奋药物如哌甲酯(MPH)在足量规范使用下仅能有效消除45%~50%ADHD患者的症状[8]，且易引起药物滥用[9]。另有研究发现MPH(>1年)的长期使用可导致ADHD患儿精神病性症状和抽动的风险增加[10]。非中枢兴奋药物以托莫西汀为主要代表，托莫西汀无成瘾风险,且具有较低的滥用率，但存在头痛、嗜睡、心动过速、食欲减退等不良反应[11]。    中医学认为ADHD归属于“脏躁”“健忘”“失聪”“瘛瘲”等范畴，其主要病机为阴阳失衡，脏腑功能不全，整体用药以滋阴潜阳，平肝益肾为法。中药复方具有多靶点效应，其治疗作用温和且平缓，副作用相对较少。目前大量临床试验报告表明中药复方治疗ADHD疗效较好，但缺乏循证医学证据。郑一泳[12]对中西医结合治疗ADHD进行了Meta分析，但存在文献检索时限较久远、纳入研究较高的异质性等不足。本文采用Meta分析的方法，系统评价近10年半中药复方治疗ADHD临床对照研究的疗效、安全性，为临床应用提供参考。

1资料与方法

1.1文献检索

检索知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统及PubMed、CochraneLibrary、Embase数据库。中文检索词为“注意缺陷多动障碍”“多动”“中药”“草药”“随机”等；英文检索词包括AttentionDeficitDisorderwithHyperactivity、ADHD、Chineseherbalmedicine、randomizedcontrolledtrial等，中英文采取主题词结合自由词检索方式。检索时限为2010年1月1日—2020年4月21日。

1.2文献筛选与数据提取

由2名研究员独立完成文献筛选及数据提取，然后交叉核对，如有分歧，由双方讨论是否纳入或第三方裁定。提取的数据包括：(1)文献一般信息：标题、第一作者、发表年份；(2)研究特性：观察组及对照组例数、性别比例、干预措施、疗程；(3)结局评价指标。

1.3纳入标准

(1)研究对象：注意缺陷多动障碍儿童，年龄≤18岁。诊断标准参考：《中国精神障碍分类与诊断标准》(CCMD)、《国际疾病分类》(ICD)或《精神障碍诊断与统计手册》(DSM)。

(2)干预措施：观察组为口服中药治疗(剂型不限)，或联用西药口服治疗；对照组为口服西药治疗，其用药剂量不限，治疗周期≥6周。(3)结局评价指标：临床总有效率(SNAP-IV减分率/中医证候减分率)、SNAP-IV评分、不良反应发生率。(4)研究类型：临床对照研究。

1.4排除标准

(1)排除不同中药的疗效比较或观察组联合针灸、推拿、脑电生物反馈等文献；

(2)排除数据内容重复、实验数据描述不清或缺失、结局指标不明确者；

(3)排除综述、会议摘要、动物研究等类型的文献。

1.5文献质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价。评价项目包括：(1)随机序列产生；(2)分配隐藏；(3)盲法；(4)结果数据完整性；(5)选择性报告；(6)其他偏倚。风险级别分：“低”“不清楚”“高”三类。

1.6统计分析

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。OR值(oddsratio，OR)表示计数资料比值比、计量资料采用标准化均数差(standardizedmeandifference，SMD)进行统计量合并，二者效应量均使用95%可信区间CI表示。异质性分析采用Q值、I2检验，P≥0.1，I2≤50%表示无统计学异质性，采用固定效应模型分析，反之选择随机效应模型，并分析异质性来源。绘制漏斗图评估发表偏倚。

2结果

2.1文献检索结果

共检出文献1057篇，初步剔除重复文献231篇，通过标题、摘要阅读排除非临床研究文献或研究内容、干预措施不吻合文献762篇，再精读全文剔除文献21篇，最后剔除结局指标不一致或疗程<6周的文献26篇，最终纳入17篇文献[8-39]。筛选流程图见图1。

2.2纳入研究

一般情况共纳入17篇[13-29]文献，共计1407例注意缺陷多动障碍患儿，其中观察组797例，对照组610例。基本特征见表1。

2.3纳入文献的质量评价

共纳入17篇文献，所有文献均进行了组间基线可比性分析且均表明具有可比性。采用随机数字表法9篇[13-16,19,22,25-29]，SAS软件随机化方法1篇[20]；1篇文献[15]随机序列隐藏方法为信封，1篇文献[20]为药房控制；仅1篇文献[20]提及双盲且设计合理；2篇文献[28-29]未描述具体脱落例数或退出原因，3篇文献[15,22,25]明确了具体脱落原因及人数，其余文献无脱落；1篇文献[18]研究方法部分和结果报告不一致；7篇文献[13,15,18,20,25-27]无明显潜在偏倚。见图2-3。

2.4Meta分析结果

2.4.1临床总有效率的Meta分析

(1)SNAP-IV减分率：共13项研究[13,15,17-21,24-29]报告了以SNAP-IV减分率为评价指标的临床疗效。各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.71)，固定效应模型分析显示中药复方治疗ADHD的临床疗效高于西药[OR=1.42，95%CI(1.06，1.90)，P=0.02]。见图4。
亚组分析显示：①中药组：共纳入11项研究[13,15,17-21,24-25,28-29]，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.91)，固定效应模型分析显示两组差异无统计学意义[OR=1.19，95%CI(0.85，1.68)，P=0.32]。②中药联用西药组：共纳入4项研究[15,26-28]，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.42)固定效应模型分析显示中药联用西药治疗的临床疗效高于单纯西药[OR=2.28，95%CI(1.28，4.06)，P=0.005]。
(2)中医证候减分率：共10项研究[13-14,16,21-        23,25,27-29]报告了以中医证候减分率为评价指标的临床疗效。各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.54)，固定效应模型分析显示中药复方可明显提高ADHD治疗的临床疗效[OR=0.14，95%CI    (0.09，0.19)，P<0.00001]。见图5。
亚组分析显示：①中药组：共纳入9项研究[13-14,16,21-23,25,28-29]，各研究间异质性较小(I2=4%，P=0.40)，固定效应模型分析显示中药组治疗注意缺陷多动障碍的临床疗效优于西药组[OR=0.13，95%CI(0.06，0.19)，P<0.0001]。②中药联用西药组：共纳入3项研究[16,27,28]，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.91)，固定效应模型分析显示中药联用西药组治疗注意缺陷多动障碍的临床疗效优于西药组[OR=0.19，95%CI(0.09，0.28)，P<0.0001]。

2.4.2SNAP-IV评分共纳入10项研究[17,19-21,24-29]，经异质性检验，各研究间存在较大异质性(I2=91%，P<0.00001)，随机效应模型分析显示：中药复方治疗ADHD的疗效优于单纯西药[SMD=-0.70，95%CI(-1.20，-0.21)，P=0.005]。见图6。
亚组分析：(1)中药组：共8项研究[17,19-21,24-25,28-29]，研究间存在统计学异质性(I2=92%，P<0.00001)。进行敏感性分析及亚组分析后，异质性无明显改变，随机效应模型分析结果如图7所示：中药组与西药组SNAP-IV评分差异无统计学意义[SMD=-0.56，95%CI(-1.16，-0.04)，P=0.07]。(2)中药联用西药组：共3项研究[26-28]，经敏感性分析，剔除1项研究[26]后，异质性减小(I2=0%，P=0.96)，剩下2项研究采取固定效应模型分析。结果如图8所示，中药联用西药组较单纯西药更能明显促进SNAP-IV评分减低[SMD=-1.46，95%CI    (-1.80，-1.12)，P<0.00001]。结合该组内的其他研究，发现杨萌的研究[26]中观察组在治疗的第4周疗效最为显著，干预疗程的长短可能是造成异质性的原因。

2.4.3不良反应共有5篇文献[19-20,22,25,28]明确治疗后患儿无不良反应，8篇文献[13-17,23,27,29]对不良反应进行报道，对可提取不良反应例数的7篇研究[15-17,23-24,29]进行Meta分析(见图9)，两亚组内均不具有异质性，固定效应模型分析显示：(1)中药组：OR=0.08，95%CI(0.04，0.18)，P<0.00001，表明中药组不良反应轻于西药组；(2)中药联用西药组：OR=0.26，95%CI(0.11，0.64)，P=0.003，表明中药联用西药组不良反应的发生率少于西药组。对不能提取例数的1篇文献[13]进行描述性分析：该文献提及观察组副反应主要表现为轻度食欲减退，而对照组表现为学习成绩下降、活动减退、体重增加、嗜睡。

2.5敏感性分析

采用逐一剔除的方式，根据纳入Meta分析的17篇文献临床总有效率(SNAP-IV减分率/中医证候减分率)进行敏感性分析，结果显示均未发生显著性改变，提示本项研究结果稳定。

2.6发表偏倚

根据所纳入17篇文献的临床总有效率(SNAP-IV减分率/中医证候减分率)为结局指标，绘制漏斗图进行发表偏倚分析。  

(1)临床总有效率(SNAP-IV减分率)漏斗图显示：各研究的效应点均在漏斗内，不呈“典型”倒漏斗状分布且左右不完全对称，提示纳入的文献存在一定程度的发表偏倚，大样本研究集中分布在漏斗图的中上方较为理想，右下方一小样本研究离无效线较远，提示该研究可能存在过分夸大治疗效果。见图10。

(2)临床总有效率(中医证候减分率)漏斗图显示：除一项研究落在95%可行区间外，其余研究效应点均分布在95%可行区间内，且近似左右对称，提示发表偏倚相对较小。见图11。

3讨论

本Meta分析结果显示：在临床总疗效(SNAP-IV减分率)、ADHD核心症状改善方面，中药治疗儿童ADHD的疗效与西药效果相当，中药联用西药治疗儿童ADHD的疗效更显著；而在改善中医证候方面，中药/中药联用西药治疗ADHD的疗效均优于西药；在安全性方面，中药/中药联用西药治疗ADHD的不良反应均较少。敏感性分析显示本研究结果较稳定可信。
中医学认为ADHD的发生为脑功能失调所致，与五脏功能异常有关。本病涉及的辨证分型整体上以因虚致实的虚实夹杂证为主[30]，“肾阴不足,肝阳偏旺证”最为多见[31-32]。ADHD病因与遗传、早产、难产等因素密切相关。ADHD具有高遗传性，遗传度约74%[33]，遗传因素对ADHD的病因贡献率达70%[34]。中医认为遗传、胎产因素为先天因素，主要取决于先天之本--肾。肾藏精，主骨生髓通脑，脑为精明之府，灵机记性均在脑。小儿脾常不足、肾常虚，精神、思维、性格等方面的发育尚未成熟，受遗传、早产、难产等病理因素的影响，脑功能发育迟缓或缺陷，可出现神思涣散、健忘、学习困难等功能损害。又“心常有余”，水不制火，易出现躁乱不安、冲动、任性等行为；而“肝常有余”，若情绪不能正常宣泄，不能及时调整心态，控制自己的行为，易出现脾气急躁易怒、冲动任性等异常表现。
ADHD病机本质是脏腑功能不全，阴阳失衡，阳动有余而阴静不足。肾精为根本，五脏功能皆赖于肾中精气之滋养，小儿生长发育迅速，阴精相对不足，阴不制阳，阳胜则多动。马融教授从肾论治，明确指出本病的核心病机是“肾精亏虚，髓海发育迟缓”[35]，确定“益肾填精”的治疗原则。倪新强等[36]通过对辨治ADHD的中药复方进行数据挖掘，发现治疗ADHD的中药多以补益肾阴为主要功效，且熟地黄为其组方配伍的核心中药。现代基础研究也证实了中医药在防治ADHD方面的作用，熟地黄可能通过增加BDNF/TrkB及NRG-3的表达而促进神经元生长、发育、成熟,进而控制ADHD的多动、冲动症状[37]。
综上，由于小儿稚阴稚阳之体、肾常虚的生理特点，肾精未充，肾气未盛，精神、思维、性格等方面的发育尚未成熟，在先后天病理因素的影响下，肾精亏虚，阴阳失调，致其他脏腑功能失调，出现注意力不集中、冲动任性等表现，治疗上以补肾为主，兼平肝、养心、理脾、涤痰、清热等以达治动之效。中医药辨证论治本病从注意力缺陷、多动、冲动核心症状及口干、遗尿等次症多方面调护，整体改善患儿症状。中药与西药联用，可增强或巩固西药治疗ADHD的疗效，也可减少或减轻西药导致的不良反应。整体上中医药治疗注意缺陷多动障碍的疗效及安全性值得肯定，不失为临床的优选。

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