张葆青运用膏方治疗儿童孤独症用药规律分析

孙凝，张葆青

【摘要】目的运用中医传承辅助平台，分析总结张葆青教授膏方治疗儿童孤独症的组方用药经验，为儿童孤独症中医药治疗提供思路和启示。方法收集就诊于张葆青教授门诊应用膏方治疗儿童孤独症的病例，将组方信息录入“中医传承辅助平台（V2.5）”，分析其用药规律。结果60首膏方中涉及中药105味；药物使用频次前5味为石菖蒲、益智仁、陈皮、远志、茯神；常用药物组合如清半夏－陈皮、清半夏－黄连；结论膏方治疗儿童孤独症多选用豁痰开窍醒神，养心安神，理气化湿类药物，以豁痰开窍，益智安神为主要治则。
【关键词】儿童孤独症；膏方；中医传承辅助平台；用药规律
doi：10.3969／j.issn.16743865.2022.04.018

孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）是一种神经发育障碍，其特征是沟通和社会互动的缺陷，以及兴趣有限和重复行为模式，包括儿童孤独症、阿斯伯格综合征（又称高功能孤独症）、不典型孤独症和衰变性精神障碍等，其严重程度可能有所不同［1］。儿童孤独症发病于婴幼儿时期，是ASD的主要表现形式，也是家长关注的焦点所在。在美国，59名儿童中即有1名儿童孤独症病例报告，患病率约为1.7%［2］，据不完全统计我国0~6岁儿童ASD集中流行率为3.51%［3］，6~12岁儿童ASD流行率为0.7%［4］。西医学对本病病因的认识尚不明确，可能与产前、产时、产后诸多因素有关，如基因表达下调、基因突变、表观遗传学，下丘脑－垂体－肾上腺素轴、缺血缺氧、免疫功能异常、氧化应激机制、神经元发育异常，机体发育序列受损等机制［5］；对本病治疗以教育干预、行为矫正为主要手段，且需要保证长期高强度的干预，势必会增加家庭和社会经济、精神等方面的压力；药物治疗多属于对症处理，针对患儿所表现的症状不同，分别采用抗抑郁剂如氟西汀、舍曲林，如合并注意力缺陷多动障碍，可选用哌甲酯等；若出现攻击、自伤行为时可应用抗精神病药如利培酮。中医药治疗本病多基于肾精亏虚、脾肾亏虚、心脾两虚、心肝火旺、痰蒙心窍等论治，以口服中药汤剂为主，但因服药困难，不利于长期坚持；应用外治法治疗本病，如针刺、推拿、耳穴贴压、五行音乐治疗等，费用较高，且患儿对针刺等治疗方法有一定畏惧感，临床应用有一定局限性。
张葆青教授，主任医师，医学博士，博士研究生导师，从事中医儿科医、教、研工作30余年，对儿童神经精神心理疾病有着独特的认知。她通过多年的临床经验，总结出一套独有的治疗方式方法，运用中医药理论开具膏方，对患儿进行长期细致的治疗，大大提高了患儿的认知能力，改善患儿与其家长的交流状态。张教授认为本病病位在脑，病机总为痰浊闭窍、心神不宁，治疗用药以培补先后天之本，化痰开窍为主。本文拟通过中医传承辅助平台方剂分析系统对膏方组成进行分析，总结出导师治疗儿童孤独症的组方用药规律，为临床治疗提供借鉴。

1资料与方法

1.1处方收集与筛选收集2012年1月至2021年7月在山东中医药大学附属医院儿科门诊就诊的孤独症患儿处方，并筛选回访确有疗效的方剂60首。
1.2分析软件中国中医科学院中药研究所提供的“中医传承辅助平台（TCMISS）V2.5”软件。
1.3药物名称规范为防止药物频次降低影响其关联性，按照《中华人民共和国药典》规范药物名称，如“广藿香”计作“藿香”、“酒五味子”计作“五味子”；未标明炮制方法的中药如白芍、山药、白术等均按生者算；制作膏方所用辅料如饴糖、冰糖、木糖醇等均不纳入统计分析，以防止影响药物间关联性。
1.4方剂的录入与核对将规范后的方剂录入中医传承辅助平台，数据录入与审核由2人共同负责，以确保数据准确。
1.5数据分析应用“中医传承辅助平台（V2.5）”软件，进行组方药物频次统计，组方规律分析及潜在新方分析等。

2结果

2.1药物频次统计结果60首膏方共包含105味中药，其中16味中药使用频率高于35次，使用频次最高的药物为豁痰开窍药石菖蒲，其频次统计为60次，即每首膏方皆用之。见表1。
表1使用频次＞20的药物

2.2基于关联规则的组方分析将支持度个数（所有方剂中药物出现的个数）设为30，置信度设为0.6，得到频度≥40的常用药对23个，见表2，选择“规则分析”得到常用药对组合的规则分析，见表3，同时建立药物关联的网络图，见图1。
表2常用药物组合

表3常用药对组合的规则分析（支持度为50%，置信度＞0.6）

2.3新方分析选择“新方分析”，应用聚类分析，设定相关度为6,惩罚度为2,提取得到核心组合12个，见表4,新方组合5个，见表5。并进行网络可视化展示，见图2。

表4核心组合

表5潜在的新方组合

3讨论

中医古代文献中并无记载“儿童孤独症”相关病名，但根据症状可将本病归于“童昏”“语迟”“无慧”“惛塞”“视无情”的范畴，如《国语·晋书》中载：“童昏不可使谋”；《诸病源候论·小儿杂病诸候》载：“人有禀性不和，而心神惛塞者”；《阎氏小儿方论》载：“心气不足，五六岁不能言，菖蒲丸。”等。现代医家基于此类文献记载，结合自身经验，应用中医药治疗儿童孤独症，取得良好疗效[6-7]。导师认为本病病机总为痰浊闭窍，心神不宁。临床中常见儿童孤独症合并有智力障碍，其辨证分型为肾精亏虚或脾气虚弱，组方常以四君子汤合开心散为基础，培补先后天，豁痰开蒙；高功能孤独症患儿多合并注意力缺陷多动障碍[8],且以“注意力不集中”为诉求前来就诊为多，辨证分型当属心肝火旺或痰蒙心窍，组方时常合用泻心汤、小柴胡汤、黄连温胆汤。
3.1首重豁痰以益智对用药频次进行分析，前10味分别是石菖蒲、益智仁、陈皮、远志、茯神、白术、麸炒枳壳、黄连、白芍、柴胡，可见张教授治疗本病以豁痰开窍，益智安神为主，兼以理气健脾、滋阴疏肝。
“怪病皆由痰作祟”，张教授认为痰邪为本病发生的重要病理因素。脑窍以清净为首，心神以清明为要，痰之秽浊，易扰乱神明。孤独症患儿较正常儿童脾胃虚弱[9],脾虚失运，痰浊内生，入于心、脑，扰乱心神，蒙蔽清窍，则出现语言、智力、动作等方面的异常表现。石菖蒲药性辛、苦、温，能开心孔，通九窍，明耳目，出声音，具有豁痰开窍、益智醒神等功效，《本草新编》指出其“能开心窍，善通气，……能治善忘”，现代医家将其列为豁痰开窍类中药，被广泛应用于治疗闭证神昏类的方剂中[10],药理研究也表明其有良好的启神益智效果，具有中枢神经治疗作用[11]。结果显示石菖蒲使用频次最高，频率达100%,说明石菖蒲为君药，且治痰要药陈皮使用频率也高达96.7%,体现了张教授对痰邪致病的重视。
3.2培补先、后天以益智儿童孤独症除社会交往、沟通障碍等核心症状外，常伴有认知障碍，大部分患儿处于智力偏低和智力轻中度低下范畴[12],张教授处方常选用益智仁、远志等滋肾益智药物，此次研究中益智仁使用频率达96.67%、远志使用频率达93.33%,清半夏、益智仁，陈皮、益智仁及陈皮、远志为常用药对。益智仁为姜科植物益智的果实，入肝脾肾三经，具有开窍醒神摄唾的功用，王好古曰：“益智本脾药，益脾胃，理元气”，李时珍曰：“脾主智，此物能益脾胃故也，故名益智。”现代研究表明益智仁具有益于认知、抗炎、抗氧化的功用，在治疗神经退行性疾病中具有良效[13],益智仁挥发油可提高学习记忆能力，改善认知障碍[14]。心主神明，心失所养则心窍不通，可见精神活动异常，表现为不喜交际，表情冷漠，双目无神，看似聪而无慧[15]。远志味苦入心定志，性温滋肾益智，《神农本草经》载：“其利九窍，益智慧，耳目聪明。”《本草纲目》载：“此草服之能益智强志”。药理研究表明远志有改善记忆，抗痴呆，脑保护的作用[16]。茯神为多孔菌科植物茯神木的白色部分，具有宁心安神定志之功用，《本草经解》载：“茯神，气平，味甘，……开心益智，安魂魄，养精神。”石菖蒲、远志、茯苓、人参为经典名方“开心散”之基本组成，张教授认为小儿稚阴稚阳之体，党参性甘味平，较人参效力更缓和，故用党参而不用人参。《本草纲目》载：“《神农本草》止言茯苓，《名医别录》始添茯神……后人治心病必用茯神。”《本草别录》载：“茯苓入脾肾之用多，茯神入心之用多”，张教授用茯神代替茯苓，取其宁心安神之效。将其四药合用交通心肾、启闭开窍，益智安神。药理研究表明，开心散有保护神经细胞、增强学习能力等作用[17]。
孤独症儿童普遍存在多种饮食行为问题，研究表明挑食、吃饭玩耍以及吃饭时间长的患儿孤独症症状更重[18]。张教授以补脾益气经典方四君子汤为处方基本组成，其中白术为脾家要药，甘味补脾而除湿，现代研究发现白术具有增加记忆力，提高学习能力的作用[19]。党参性平、味甘，善补中州，和益脾胃，现代研究表明党参具有拮抗记忆获得障碍、巩固障碍及重现障碍的作用[20]。本方补脾气，滋化源，培补先天之本以益智，适用于脾虚不运，气血生化无源症见发育迟缓，少气懒言患儿。
3.3行肝气而泻心火张教授认为治疗本病应注意调畅全身气机，尤重行肝气，气机不畅，水液输布代谢异常，聚而成痰，进一步阻滞清窍。在药物频次分析中，白芍为常用药物第8位，使用频次达48次，柴胡为常用药物第10位，使用频次为46次。张教授加用柴胡疏肝解郁，兼助增智，使气机条达，现代研究表明柴胡中的柴胡皂苷A可以缓解海马神经元损伤，具有一定的脑保护作用[21]。白芍入肝脾二经，柔肝养血，药理研究发现白芍中的芍药苷对神经元损伤具有一定治疗效果[22]。心为“枢机万物，神思百出者”，心经火旺，扰其心神，则见患儿烦躁不安，多动少寐，黄连味苦，性寒，归心、肾经，《本草经解》载“黄连，入心清火，火清则心明，能记忆也。”如《合剂局方》泻心汤用黄连七钱，泻心经实热。连翘，性微寒无毒，味苦，《雷公炮制药性解》曰“虽泻六经而心经为最”。本次研究中黄连使用频次为50次，连翘使用38次，为组方常用药物，体现了张教授“泻心火，心清则明”的观点。
3.4组方常用药对对用药模式分析，得到用药频度40以上常用药对24个，清半夏常与陈皮、党参、益智仁、石菖蒲、黄连、茯神、远志、柴胡合用，陈皮常与黄连、党参、益智仁、藿香、远志、厚朴、石菖蒲、五味子、茯神、麸炒枳壳、连翘、炒白术合用，黄连常与党参、益智仁合用。清半夏配伍陈皮为二陈汤之基本，《长安药解》载：“半夏妙安惊悸，陈皮善开胸膈，最扫痰涎。”二者合用燥湿化痰以绝生痰之源，研究表明陈皮、半夏具有调节大脑生理功能、情绪异常和认知异常的功能[23]。清半夏与黄连配伍，“半夏生当夏半，乃阴阳交换之时，能通阴阳合表里”，黄连善清心经之火，二者合用可清痰热，交通阴阳，适用于痰热内扰，精神烦躁，高声喊叫，跑跳无常，夜不成寐患儿。本病患儿脾常不足，后天之本失于补养，气血亏虚，心、脑失养，表现为患儿届年不语或言语不利，发育迟缓，陈皮与党参配伍、陈皮与白术配伍都可益气健脾，理气调中。
3.3新方分析根据改进的互信息法药物间关联度分析结果，由复杂系统熵聚类演化出12个核心组合，核心组合中运用了补益类药如黄芪、党参、菟丝子、甘草、白扁豆、枸杞子，化痰药如清半夏、青礞石、胆南星，宁心安神类药如五味子、莲子心、黄连，温阳通脉类药如桂枝、附片。可见张教授认为本病病机本虚标实，治标必不忘求本，菟丝子、枸杞子温先天肾气，党参、白扁豆运后天脾气，先后天之本兼顾。在核心组合基础上，通过算法，提取用于新方聚类的核心组合5个，新药对1有五味子、茯苓、桂枝等，“桂枝升大气，降逆气，抑肝木之盛，理肝木之郁，调脾胃之气”[24],三药合用，调气机，益心脾，安心神，适用于心神失养证患儿；新药对3有胆南星、青礞石、天麻、黄芪，具有化痰潜阳补虚之功，适于痰邪闭阻，痴呆面容者，其中青礞石[25]可减少兴奋性神经递质对脑神经元的毒性作用，对维持脑细胞功能有益；新药对2、5中应用党参、鸡内金、白扁豆、山楂、麦芽补益脾气，消食开胃，适用于脾气虚弱证，食少纳呆、发育迟缓者；新药对4中有菟丝子、枸杞子、黄芪、牛膝，有补肾填髓之功效，适于肾精虚，神志失于充养，症见智力障碍，表情淡漠，腰酸腿软者。
综上，通过方证分析，充分论证了本病病机为痰浊闭窍、心神不宁，痰邪为最重要的病理因素，贯穿疾病始终，治疗多选用豁痰开窍醒神，养心安神，理气化湿类药物，治疗以豁痰开窍，益智安神为主，兼以理气化湿、滋阴疏肝。张教授运用膏方治疗本病，在提高患儿语言表达能力、理解能力，缓解患儿沟通社交障碍，稳定患儿情绪等方面取得良效。本文运用中医传承辅助平台(V2.5),分析了张葆青教授运用膏方治疗儿童孤独症的用药经验，为中医药治疗儿童孤独症提供了临床思路和借鉴。

参考文献

[1]AmericanPsychiatricAssociation.DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(DSM-5Ⓡ).USA:AmericanPsy-chiatricPublishing;Arlington,VA,2013.
[2]HymanSL,LevySE,MyersSM,etal.Identification,Evaluation,andManagementofChildrenWithAutismSpectrumDisorder[J].Pediatrics,2020,145(1):e20193447.
[3]QiuS,LuY,LiY,etal.PrevalenceofautismspectrumdisorderinAsia:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Psy-chiatryRes,2020,284:112679.
[4]ZhouH,XuX,YanW,etal.PrevalenceofAutismSpectrumDisorderinChina:ANationwideMulticenterPopulationbasedStudyAmongChildrenAged6to12Years[J].NeurosciBull,020,36(9):961-971.
[5]占红，白淑霞，王金堂．儿童孤独症谱系障碍发病机制的研究进展[J].中国中西医结合儿科学，2021,13(2):112-116.
[6]周丛笑．小儿运脾推拿法治疗孤独症谱系障碍的临床疗效及对肠道菌群的影响[D].北京：北京中医药大学，2021.
[7]吉晓晓．王素梅教授治疗小儿自闭症的用药规律及网络药理学研究[D].北京：北京中医药大学，2021.
[8]杨思渊，梁惠慈，肖华，等．药物联合感统训练治疗注意力缺陷多动障碍的高功能孤独症患儿临床疗效分析[J].黑龙江医学，2016,40(6):534-535.
[9]李欣怡，刘晓芳，郝宏文，等．王素梅教授从痰论治儿童孤独症的经验[J].现代中医临床，2020,27(2):27-29.
[10]杨鹤年，吴宿慧，李寒冰，等．石菖蒲的研究进展及质量标志物预测分析[J].中国新药杂志，2021,30(13):1213-1219.
[11]石坚宏，姬丽婷，骆启晗，等．石菖蒲化学成分、药理作用及质量标志物预测分析研究进展[J].中成药，2021,43(5):1286-1290.
[12]张玉琼，黄小玲，刘汇团，等．东莞市儿童孤独症谱系障碍早期筛查识别的应用[J].临床与病理杂志，2021,41(7):1659-1664.
[13]杨文欣，曾常茜．益智仁与神经退行性疾病的研究进展[J].云南中医中药杂志，2021,42(4):85-87.
[14]李文静，肖帅，郑琴，等．基于GC-MS技术和网络药理学探讨益智仁挥发油治疗阿尔茨海默病的作用机制[J].中国中药杂志，2021,46(12):3052-3057.
[15]陈瑜明．从脾论治儿童自闭症[J].中医学报，2021,36(8):1631-1635.
[16]刘露，冯伟红，刘晓谦，等．中药远志的研究进展[J].中国中药杂志，2021,46(22):5744-5759.
[17]户京京，张晓光，杨建会，等．开心散神经系统作用现代研究[J].辽宁中医药大学学报，2022,24(1):61-66.
[18]唐婷．孤独症谱系障碍儿童饮食行为问题与其症状的关系研究[D].重庆：重庆医科大学，2019.
[19]嵇志红，于新宇．白术醇提取物对老年小鼠记忆障碍的改善作用[J].大连大学学报，2015,36(6):75-77.
[20]张振东，吴兰芳，景永帅，等．党参多糖对小鼠学习记忆作用研究[J].山地农业生物学报，2010,29(3):242-245.
[21]马大亮，崔红莉，荣卫江，等．柴胡皂苷A减轻脑缺血再灌注大鼠海马神经元损伤[J].中国临床解剖学杂志，2021,39(5):569-574.
[22]袁旭，李政，王晓天，等．中药及其有效成分在抗癫痫中的作用与机制[J].中国中药杂志，2019,44(1):9-18.
[23]王晶慧，赵慧亮，靳翔，等．数据挖掘中药治疗癫痫药对“陈皮-半夏”及其网络药理学作用机制分析[J].天然产物研究与开发，2020,32(5):769-777.
[24]张锡纯．医学衷中参西录[M].太原：山西科学技术出版社，2009:232.
[25]刘圣金，吴露婷，马瑜璐，等．矿物药青礞石对PTZ点燃癫痫大鼠影响的脑组织代谢组学分析[J].中国实验方剂学杂志，2021,27(10):76-84.