肠道微生物与儿童孤独症谱系障碍的研究进展

白茂飞，王霞

山东大学公共卫生学院，山东 济南　２５００１２

摘　要：　孤独症谱系障碍（ＡＳＤ）是一种严重的神经系统广泛性发育障碍疾病，其核心症状是社会功能的缺失，社会交流障碍、兴趣范围局限及刻板行为等，由遗传和环境因素相互作用而引起。肠道微生物是存在于肠道中数量众多的微生物，不仅影响消化吸收能力，而且通过肠－脑轴影响大脑的发育和功能。特定的益生菌可以调节人体微生态的平衡，维持正常的代谢吸收和免疫防御功能。婴幼儿发育关键期肠道微生物失调会增加儿童 ＡＳＤ 的风险，并通过神经内分泌、免疫、代谢产物途径影响儿童ＡＳＤ的发展，益生菌治疗有望成为治疗儿童 ＡＳＤ 的新型辅助治疗方法。

关键词：肠道微生物；孤独症谱系障碍；儿童

中图分类号：Ｒ７４９．９４　　文献标识码：Ａ　　文章编号：１００８－６５７９（２０１９）０９－０９８６－０４　　ｄｏｉ：１０．１１８５２／ｚｇｅｔｂｊｚｚ２０１９－０１３４

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｂｅｓ　ａｎｄ　ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ

ＢＡＩ　Ｍａｏ－ｆｅｉ，ＷＡＮＧ　Ｘｉａ

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ｉｎａｎ２５００１２，Ｃｈｉｎａ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧ　Ｘｉａ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｘｉａｅｓ＠ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＡＳＤ）

ｉｓ　ａ　ｓｅｒｉｏｕｓ　ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｏｒｅ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ　ｉｎｃｌｕｄｅｔｈｅ　ｌａｃｋ　ｏｆ　ｓｏｃｉａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｓｏｃｉａｌ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　ｂａｒｒｉｅｒｓ，ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｅｓｔ　ａｎｄ　ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ　ｂｅｈａｖｉｏｒ，ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｎｄ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　ｆａｃｔｏｒｓ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ　ａｒｅ　ａ　ｌａｒｇｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ　ｐｒｅｓｅｎｔ　ｉｎｔｈｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ，ｗｈｉｃｈ　ｎｏｔ　ｏｎｌｙ　ａｆｆｅｃｔ　ｔｈｅ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｄｉｇｅｓｔ　ａｎｄ　ａｂｓｏｒｂ，ｂｕｔ　ａｌｓｏ　ａｆｆｅｃｔ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｇｕｔ－ｂｒａｉｎ　ａｘｉｓ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ　ｃａｎ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ｔｈｅ　ｂａｌａｎｃｅ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏ－ｅｃｏｌｏｇｙ，ｍａｉｎｔａｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｅ　ｄｅｆｅｎｓｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　ｉｎ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｓｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｉｎｆａｎｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｍａｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ＡＳＤ，ａｎｄ　ａｆｆｅｃｔ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ＡＳＤ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，ｉｍｍｕｎｅ，ａｎｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｓ　ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ　ｔｏ　ｂｅ　ａ　ｎｅｗ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ＡＳＤ．

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ；ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ｃｈｉｌｄｒｅｎ　　

孤 独 症 谱 系 障 碍 （

ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ

，ＡＳＤ）是一组复杂的以社会交往障碍，行为受限，兴

趣局限和重复行为为特征的神经系统发育障碍［１］。ＡＳＤ的病因是复杂多样的，遗传和环境因素在儿童ＡＳＤ病因学中的作用现已被广泛接受［２－３］。肠道微生物在神经疾病、脑功能和神经发育调控中被认为可能发挥重要作用４］。ＡＳＤ 儿童常见的症状 如强迫行为、破坏性行为、饮食及睡眠异常都可能与胃肠道疾病有关［５－６］。婴幼儿发育关键期的肠道微生物失调，细菌及真菌的构成比例改变会增加 ＡＳＤ 的风险，肠道微生物可以通过肠－脑轴影响ＡＳＤ的进展。广泛的研究证据表明儿童ＡＳＤ与肠道微生物成分的改变及免疫功能失调可能有关，肠道微生物可以通过肠－脑轴影响中枢神经系统，改变宿主－微生物间的相互作用进而会导致ＡＳＤ的发生或症状加重，深入研究微生物群－肠－脑轴在神经疾病中的关键作用对ＡＳＤ的治疗有重要 意 义［７－８］。ＡＳＤ 儿 童 给 社会和家庭带来巨大的医疗负担，然而国内对 ＡＳＤ 儿童肠道微生物的研究相对较少，因此，本研究在回顾文献的基础上对肠道微生物与儿童ＡＳＤ的关系进行综述，为儿童 ＡＳＤ 的治疗提供科学依据。

１微生物－肠－脑轴与儿童ＡＳＤ的关系

肠道不仅是人体消化和吸收营养物质的重要器官，而且还能通过分泌各种酶类，合成维生素和生物活性物质来影响人体新陈代谢，调节体重，抵御有害病原微生物的侵入，保护人体的免疫系统。免疫系统功能失调在ＡＳＤ发病机制中有重要作用，过度活跃的免疫应答反应可能是导致ＡＳＤ风险升高的原因之一［９］。研究发现肠－脑轴的通讯机制包 括神经内分泌、免疫和代谢产物途径，肠－

脑轴可以将大脑的情绪和认知中心与外周肠道功能联系起来［１０］。肠道微生物可以调节肠道内分泌细胞分泌多种激素和相关信号分子，五羟色胺是参与肠脑交流的重要神经递质，肠道微生物群可能在调节宿主五羟色胺合成中起着关键作用，Ｙａｎｏ

等

［１１］发现来自小鼠和人类微生物群的原生孢子形成菌促进来自肠嗜铬细胞的五羟色胺的生物合成，具有调节胃肠动力和血小板功能的作用。ＡＳＤ 儿童体内五羟色胺水平的改变会影响大脑的正常活动，五羟色胺在肠－脑轴系统中起着关键神经递质的作用。肠道微生物对色氨酸代谢和五羟色胺能系统的影响可能是这种调节中的重要节点，色氨酸代谢减少会影响大脑发育早期阶段的活动，导致攻击性行为、刻板行为和语言重复症状，可能与五羟色胺合成的改变有关。伏隔核中的五羟色胺释放可以改善ＡＳＤ的社交性缺陷，可能在治疗上有潜在的益处［１２－１３］。Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ等［１４］研究发现肠道微生物产生的具有神经活性的分子可能影响整个肠－脑轴的功能，γ－氨基丁酸、五羟色胺、儿茶酚胺和乙酰胆碱在肠腔内释放时，可以调节肠神经系统内的神经信号传导，影响大脑的正常功能和行为表现。人体内肠道有大量的免疫细胞聚集形成淋巴组织，可以维持肠道内环境的稳态平衡，对有害物质起着免疫防御作用。短链脂肪酸作为肠道微生物的发酵产物，可以通过血脑屏障调节中枢神经系统活动，ＡＳＤ儿童粪便中总短链脂肪酸浓度升高，可能是肠道 微 生 物 通 过 代 谢 途 径 诱 发ＡＳＤ的 发 生［１５］。Ｓｈｕｌｔｚ等［１６］研究肠道内细菌 代谢产生的短链脂肪酸丙酸，发现其可以引起孤独症样的行为异常和神经炎症反应。胃肠道症状是 ＡＳＤ 常见的并发症，胃食管反流、便秘、胀气、腹泻、腹痛、呕吐和营养不良等是ＡＳＤ患者常见的消化道症状，这些胃肠道表现可能与微生物菌群失调有关［１７］。肠道微生物是维持胃肠道功能和免疫稳态的关键因素，并且与在脑功能中 发 挥 重 要 作 用 的 化 学 物 质 的 产 生 有 关［１８］。肠道微生物群通过肠－脑轴对机体神经内分泌，代谢和免疫稳态的维持做出了重要贡献。

２　肠道微生物对儿童ＡＳＤ的影响

２．１　肠道细菌改变对儿童ＡＳＤ的影响

　Ｆｉｎｅｇｏｌｄ等［１９－２０］２００２年最初描述了ＡＳＤ

儿童肠道中梭状芽胞杆菌增加，梭状芽胞杆菌可以产生具有生物活性的神 经 毒 素，引 起 与 ＡＳＤ 有 关 的 神 经 系 统 表 现。Ｃｏｒｅｔｔｉ等［２１］发现ＡＳＤ小鼠肠道菌群失衡，其中拟杆菌属、副拟杆菌属、萨特菌属、Ｄｅｈａｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ 和颤螺菌属与异常行为表现、肠道通透性增加和肠炎有关。基于微生物的疾病分析能够预测 ＡＳＤ 与其他疾病之间的新型联系，并在揭示 ＡＳＤ 的发病机制中发挥作用。研究发现与正常组相比，ＡＳＤ 组拟杆菌门相对丰度降低，拟杆菌／厚壁菌比率降低，乳酸菌和脱硫弧菌数量升高，且脱硫弧菌数量与 ＡＳＤ 的严重程度呈正相关［２２］。Ｈｓｉａｏ等［２３］发现ＡＳＤ模型小鼠肠道菌群严重失衡，粪便中毛螺菌属细菌数目较多，４－硫酸苯乙酯可诱发小鼠出现类似 ＡＳＤ 的行为，将脆弱拟杆菌植入 ＡＳＤ 模型小鼠肠道，可使４－硫酸苯乙酯表达恢复至正常水平，脆弱拟杆菌可以纠正肠道通透性，可改变微生 物 菌 群 成 分，改 善 沟通、焦虑样症状和感觉运动行为的缺陷。

２．２　

肠道真菌改变对儿童ＡＳＤ的影响

　在具体的真菌组成上，白色念珠菌是临床常见的条件致病菌，在自然界中分布广泛，人的体表、口腔、上呼吸道、胃肠道和阴道都有分布，当机体发生菌群失调或免疫力降低时，白色念珠菌可以侵犯人体多个部位引起疾病，真菌生态失调对 ＡＳＤ 产生不利影响。白色念珠菌在ＡＳＤ患者肠道中要比正常人高，ＡＳＤ 患者胃肠道中白色念珠菌计数增加［２４］，白色念珠菌可以在胃肠道释放丙酸和氨，氨和丙酸之间的反应会产生β－丙 氨 酸，β－丙 氨 酸 是 一 种 抑 制 性 神 经 递 质，在ＡＳＤ患者中大量存在［２５］。乳酸杆菌可以提供色氨酸衍生的芳烃受 体 配体，刺激 免疫系 统 产 生ＩＬ－２２平衡黏膜反应性，依赖于ＩＬ－２２的平衡黏膜反应使混合微生物群落得以生存，同时也提供了对白色念珠菌的定植抗性和对黏膜的保护，抑制白色念珠菌等肠道真菌的过度增殖［２６］。Ａｄａｍｓ等［２７］研究发现ＡＳＤ儿童肠道中双歧杆菌的种类较低而乳酸菌的含量增加，其他细菌和酵母菌的含量水平相似。

２．３　儿童ＡＳＤ生理与行为改变与肠道微生物有关　

肠道微生物系统是机体重要的组成部分，儿童肠道中含有许多共生微生物，调控着疾病与健康的关系。女性怀孕期间的免疫激活与 ＡＳＤ 有一定的联系，特别是患有自身免疫性疾病和相关感染的孕妇的子女患ＡＳＤ的风险要更高［２８－２９］。研究表明母亲微生物菌群决定子女ＡＳＤ和其他神经发育障碍疾病的风险，微生物可能是决定 ＡＳＤ 易感性的关键因素，白细胞介素－１７ａ可能是预防ＡＳＤ的一个潜在途径［３０］。据报道，ＡＳＤ 儿童肠道各种细菌的种类和组成存在差异，肠道微生物的变化与 ＡＳＤ相关行为症状的发展有关［３１］。ＡＳＤ 儿童常发生腹痛、胀气、腹泻、便秘或排便时疼痛，在易怒、孤僻、刻板印象和多动方面表现更突出［３２］。肠道微生物与儿童大脑发育的关系研究发现多数胎盘中有肠道微生物的ＤＮＡ，从母体到胎儿可能通过胎盘进行肠道微生物ＤＮＡ的转移［３３］。出生第１个月，肠杆菌科可以利用新生儿肠道的条件生存。１ 到２４ 个月，抗生素、出生方式和早期饮食容易影响肠道微生物群的成熟。２岁以后，肠道微生物群逐渐稳定，生命早期前两年的干扰可能会对婴幼儿微生物区 系的发育产生强烈的 影响［３４］。母乳喂养可能使肠道微生物在婴儿期和成年期有不同的表现。婴儿大脑的发育可能同时伴随着肠道微生物的发育，肠道微生物失衡导致神经毒性代谢物的积累会引发异常的应激反应，这都会进一步加剧儿童ＡＳＤ的不良表现［３５］。ＡＳＤ 患儿的发病时间通常在３岁以内，同样也是肠道微生物发育的关键期。Ｄｉｎａｎ等［３６］阐述了异常的肠道微生物状态如果得不到及时纠正，就可能会导致 ＡＳＤ、精神分裂症、抑郁症和帕金森综合征等疾病的发生。在幼年时期及时纠正肠道菌群失调对于ＡＳＤ儿童延缓病情发展，改善脑功能的发育和异常行为表现有极其重要的意义。

４　儿童ＡＳＤ的肠道微生物治疗

未来可能通过改变ＡＳＤ儿童的肠道微生物，恢复细菌或真菌的群落结构来缓解或治疗ＡＳＤ。通过粪菌移植替换ＡＳＤ患者的肠道微生物可以改善胃肠道表现和行为症状，但是粪菌移植技术目前尚未成熟，对于效果的追踪观察以及可能存在的风险,仍然需要大量动物实验和临床试验提供可靠证据。研究发现罗伊氏乳杆菌可以促进催产素的释放来改善社交行为受损的小鼠的社交行为障碍［３７］。抗生素ｄ－环丝氨酸和米诺环素在临床试验和动物模型中表现出对治疗ＡＳＤ行为症状的潜力［３８－３９］。临床研究发现补充嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和双歧杆菌可以使ＡＳＤ的严重程度和胃肠道症状有所改善，可以推荐作为儿童ＡＳＤ的辅助治疗方法［４０］。基于调整肠道 微 生 物 失 衡 的 干 预 方 法 改 善 了ＡＳＤ儿童的症状，肠道微生物在 ＡＳＤ 相关症状中的作用机制也将逐渐被重视和探究。对 ＡＳＤ 机制的研究部分开展在动物实验上，同样的作用机制是否适用于人体仍需进一步研究。综上所述，微生物制剂能够维持肠道微生态的平衡并改善ＡＳＤ儿童的胃肠道症状及行为症状，对ＡＳＤ的治疗有一定的应用前景。未来可以多开展ＡＳＤ脑－肠轴 的 干 预 机 制 实 验 研 究 以 及 大 样 本 量ＡＳＤ儿童特定益生菌的使用效果评价等临床研究。

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ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．Ｓｃｉ　Ｒｅｐ，２０１７，７（１）：４５３５６．

　［２２］　Ｔｏｍｏｖａ　Ａ，Ｈｕｓａｒｏｖａ　Ｖ，Ｌａｋａｔｏｓｏｖａ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉ－ｎａｌ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｉｎ　Ｓｌｏｖａｋｉａ［Ｊ］

．Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｂｅｈａｖ，２０１５，１３８：１７９－１８７．

　［２３］　Ｈｓｉａｏ　ＥＹ，Ｍｃｂｒｉｄｅ　ＳＷ，Ｈｓｉｅｎ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｍｏｄｕ－ｌａｔｅ　ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ａｎｄ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｗｉｔｈ　ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５５（７）：１４５１－１４６３．

　［２４］　Ｉｏｖｅｎｅ　ＭＲ，Ｂｏｍｂａｃｅ　Ｆ，Ｍａｒｅｓｃａ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｄｙｓｂｉｏ－ｓｉｓ　ａｎｄ　ｙｅａｓｔ　ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｔｏｏｌ　ｏｆ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃ－ｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］． Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａ，２０１７，８２ （３－４）：３４９－３６３．

　［２５］　Ｂｕｒｒｕｓ　ＣＪ．Ａ　ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｒａｔｉｏｎａｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅ－ｔｗｅｅｎ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｙｅａｓｔ　ａｎｄ　ａｕｔｉｓｍ［Ｊ］．Ｍｅｄ　Ｈｙｐｏｔｈｅ－ｓｅｓ，２０１２，７９（６）：７８４－７８５．

　［２６］　Ｚｅｌａｎｔｅ　Ｔ，Ｉａｎｎｉｔｔｉ　ＲＧ，Ｃｕｎｈａ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ　ｃａｔａｂｏ－ｌｉｔｅｓ　ｆｒｏｍ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｅｎｇａｇｅ　ａｒｙｌ　ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄｂａｌａｎｃｅ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｖｉａ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２２Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉ－ｔｙ，２０１３，３９（２）：３７２－３８５．

　［２７］　Ａｄａｍｓ　ＪＢ，Ｊｏｈａｎｓｅｎ　ＬＪ，Ｐｏｗｅｌｌ　ＬＤ，ｅｔ　ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａ　ａｎｄ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔａｔｕｓｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ－－ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ　ｔｏ　ｔｙｐｉｃａｌ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍｓｅｖｅｒｉｔｙ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１，１１：２２．

　［２８］　Ａｔｌａｄóｔｔｉｒ　ＨＯ，Ｔｈｏｒｓｅｎ　Ｐ，ｓｔｅｒｇａａｒｄ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｍａｔｅｒｎａｌ　ｉｎ－ｆｅｃｔｉｏｎ　ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ　ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ　ａｎｄ　ａｕ－ｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｕｔｉｓｍ　Ｄｅｖ　Ｄｉｓｏｒｄ，２０１０，４０（１２）：１４２３－１４３０．

　［２９］　Ｂｒｉｍｂｅｒｇ　Ｌ，Ｓａｄｉｑ　Ａ，Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ　ＰＫ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｒａｉｎ－ｒｅａｃｔｉｖｅ

ＩｇＧ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｉｎ　ｍｏｔｈｅｒｓ　ｏｆ　ａ　ｃｈｉｌｄ　ｗｉｔｈａｎ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１３，１８

（１１）：１１７１－１１７７．

　［３０］　Ｌａｍｍｅｒｔ　ＣＲ，Ｆｒｏｓｔ　ＥＬ，Ｂｏｌｔｅ　ＡＣ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｕｔｔｉｎｇ　ｅｄｇｅ：ｃｒｉｔｉ－ｃａｌ　ｒｏｌｅｓ　ｆｏｒ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ　ｉｎ　ａ　ｐｒｅｎａｔａｌ　ｉｍｍｕｎｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ａｕｔｉｓｍ［

Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１８，２０１（３）：８４５－８５０．

　［３１］

　Ｇｏｎｄａｌｉａ　ＳＶ，Ｐａｌｏｍｂｏ　ＥＡ，Ｋｎｏｗｌｅｓ　ＳＲ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ（ｗｉｔｈ　ａｎｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｏｎ）ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｎｅｕｒｏｔｙｐｉｃａｌ　ｓｉｂｌｉｎｇｓ［Ｊ］．Ａｕｔｉｓｍ　Ｒｅｓ，２０１２，５（６）：４１９－４２７．

　［３２］　Ｃｈａｉｄｅｚ　Ｖ，Ｈａｎｓｅｎ　ＲＬ，Ｈｅｒｔｚ－Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ　Ｉ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ｄｅｌａｙｓ　ｏｒ

ｔｙｐｉｃａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ａｕｔｉｓｍ　Ｄｅｖ　Ｄｉｓｏｒｄ，２０１４，４４（５）：１１１７－１１２７．

　［３３］　Ｓａｔｏｋａｒｉ　Ｒ，Ｇｒｎｒｏｏｓ　Ｔ，Ｌａｉｔｉｎｅｎ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｎｄ　ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ＤＮＡ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｐｌａｃｅｎｔａ［Ｊ］．Ｌｅｔｔ　ＡｐｐｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，４８（１）：８－１２．　

［３４］　Ｂｏｋｕｌｉｃｈ　ＮＡ，Ｃｈｕｎｇ　Ｊ，Ｂａｔｔａｇｌｉａ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ｂｉｒｔｈｍｏｄｅ，ａｎｄ　ｄｉｅｔ　ｓｈａｐｅ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ　ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｅａｒｌｙｌｉｆｅ［Ｊ］．Ｓｃｉ　Ｔｒａｎｓｌ　Ｍｅｄ，２０１６，８（３４３）：３４３－３８２．

　［３５］　Ｂｏｒｒｅ　ＹＥ，Ｏ′Ｋｅｅｆｆｅ　ＧＷ，Ｃｌａｒｋｅ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ａｎｄ

ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ｗｉｎｄｏｗｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｂｒａｉｎ　ｄｉｓｏｒ－

ｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２０１４，２０（９）：５０９－５１８．

　［３６］　Ｄｉｎａｎ　ＴＧ，Ｃｒｙａｎ　ＪＦ．Ｇｕｔ　ｉｎｓｔｉｎｃｔｓ：ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ａｓ　ａ　ｋｅｙ　ｒｅｇ－ｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｂｒａｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｇｅｉｎｇ　ａｎｄ　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１７，５９５（２）：４８９－５０３．

　［３７］　Ｂｕｆｆｉｎｇｔｏｎ　ＳＡ，Ｄｉ　Ｐｒｉｓｃｏ　ＧＶ，Ａｕｃｈｔｕｎｇ　ＴＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉ－ａｌ　ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｒｅｖｅｒｓｅｓ　ｍａｔｅｒｎａｌ　ｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｓｏｃｉａｌ　ａｎｄｓｙｎａｐｔｉｃ　ｄｅｆｉｃｉｔｓ　ｉｎ　ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１６，１６５（７）：１７６２－１７７５．

　［３８］　Ｋｕｍａｒ　Ｈ，Ｓｈａｒｍａ　Ｂ．Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ　ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ　ｐｒｅｎａｔａｌｖａｌｐ－ｒｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｕｔｉｓｔｉｃ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　ｂｌｏｏｄｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ，２０１６，１６３０：８３－９７．

　［３９］　 Ｕｒｂａｎｏ　Ｍ，Ｏｋｗａｒａ　Ｌ，Ｍａｎｓｅｒ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ．Ａ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｄ－ｃｙ－ｃｌｏｓｅｒｉｎｅ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｉｅｓ　ｉｎ　ｏｌｄｅｒ　ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ　ａｎｄｙｏｕｎｇ　ａｄｕｌｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｎｅｕ－ｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，３７（３）：６９－７２．

　［４０］　Ｓｈａａｂａｎ　ＳＹ，Ｇｅｎｄｙ　ＹＧ，Ｍｅｈａｎｎａ　ＮＳ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｐｒｏ－ｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｎｕｔｒ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１８，２１（９）：６７６－６８１．