EMBO Rep：刘蓉/满恒业合作揭示抑郁症相关神经元可塑性损伤机制

重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD）是一种复杂的精神疾病，随着社会工业化不断发展，社会竞争日益激烈，抑郁症发病率逐年上升，世界卫生组织估计全世界抑郁症患病率约3%～5%。自从新冠疫情暴发以来，由于社交隔离、经济衰退等影响，全球抑郁症发病人数进一步上升。该疾病严重限制患者的社会心理功能，降低患者的生活质量，并导致自杀几率显著上升。目前对抑郁症的治疗一线药物主要是靶向单胺类神经递质代谢的药物，然而，约30%的抑郁症患者对这种药物部分或完全耐药，因此，揭示抑郁症发病新机制，以此寻找新的干预治疗方式至关重要。

树突是神经元接受信息、维持细胞间连接并形成神经环路的关键结构。大脑可塑性和树突结构受损是重度抑郁症的典型病理特征，重度抑郁症患者海马和前额叶皮层较正常人明显萎缩【1】，阐明树突生长缺陷的潜在机制可能为抑郁症的治疗提供新的分子靶点。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是树突发育和突触发生的重要调节因子。神经元中AKT活性的降低与对社会挫败压力的易感性增加有关。在啮齿动物和人类中，抗抑郁药物治疗可逆转AKT活性的降低。在小鼠，抑制AKT的活性会导致树突棘密度降低和突触功能受损【2】。AKT活性的缺失导致了抑郁症患者大脑可塑性的改变，但其上游调控因子仍有待进一步研究。

肿瘤源性PP2A抑制因子（Cancerous inhibitor of PP2A，CIP2A）是一种内源性蛋白磷酸酯酶2A（Protein phosphatase 2A，PP2A）抑制因子，已有研究报道CIP2A在肿瘤组织中参与调控AKT的活性。CIP2A在人脑中亦有表达，尤其在海马中高表达，但CIP2A在树突发育中的作用以及其异常是否参与抑郁症发病尚不清楚【3】。

2022年10月28日，华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系刘蓉教授团队和波士顿大学满恒业教授团队合作在Embo reports杂志上发表题为CIP2A deficiency promotes depression-like behaviors in mice through inhibition of dendritic arborization的研究成果。该研究发现CIP2A通过PP2A-AKT信号通路在树突发育中发挥重要作用。CIP2A缺失导致小鼠出现抑郁样行为和树突分支受损，在CIP2A缺失小鼠脑内重新活化AKT可以逆转上述变化，这些发现揭示了抑郁症发病新的分子机制。

为了探究CIP2A在脑中的功能，本研究引进了CIP2A敲除小鼠，通过对CIP2A敲除小鼠进行行为学检测，发现CIP2A敲除小鼠存在明显的抑郁样表型。

进一步对CIP2A敲除小鼠的海马区脑组织进行转录组测序和数据分析显示差异表达基因与中枢神经系统发育和PI3K-AKT信号通路密切相关。同时，该研究对抑郁病人的转录组数据库分析显示，部分差异表达基因也集中在PI3K-AKT信号通路。

接下来，作者在培养的原代神经元通过特异性过表达/下敲CIP2A，联合药物/基因手段分别干预AKT和PP2A活性，证实CIP2A通过抑制PP2A，导致AKT磷酸化及活化，促进神经元树突分支和生长。CIP2A缺失神经元其树突发育被显著抑制。

在细胞水平证实了CIP2A-PP2A-AKT通路在树突发育中的作用之后，该研究进一步探索了AKT激活是否能在体内挽救CIP2A缺失诱导的抑郁样行为。研究人员通过给刚出生的小鼠侧脑室注射AAV-SiCIP2A和AAV-AKT(S473E)-SiCIP2A的病毒来下敲小鼠脑中的CIP2A，同时激活AKT来观察小鼠成年后的变化。行为学结果显示CIP2A敲除会引起小鼠抑郁样行为的发生和树突分支受损，而激活AKT可以逆转以上变化。这些数据表明AKT介导了CIP2A缺乏引起的抑郁样行为和树突分支受损。同时研究者也检测了慢性不可预测温和应激（CUMS）抑郁大鼠模型中CIP2A和AKT的变化，检测结果发现CUMS动物模型中也存在CIP2A表达下调和AKT活性降低，同时伴有树突分支受损的现象。

该工作阐明了CIP2A通过PP2A-AKT信号通路参与树突生长，CIP2A表达低下会造成树突发育抑制，最终导致抑郁样行为的发生。该研究揭示了抑郁症发生的新分子机制，并为寻找抑郁症干预靶点提供了新方向。

中国病理生理学会信号转导专委会委员、华中科技大学同济基础医学院病理生理学系刘蓉教授和波士顿大学生物学系满恒业教授为本论文的通讯作者，华中科技大学同济基础医学院病理生理学系胡文婷博士和刘杨震宇博士为共同第一作者。

参考文献

1. Kolb B, Whishaw IQ. Brain plasticity and behavior. Annual review of psychology, 1998; 49:43-64

2. Vanderplow AM, Eagle AL, Kermath BA, Bjornson KJ, Robison AJ, Cahill ME. Akt-mTOR hypoactivity in bipolar disorder gives rise to cognitive impairments associated with altered neuronal structure and function. Neuron, 2021; 109(9):1479-96.e6

3. Junttila MR, Puustinen P, Niemelä M, et al. CIP2A inhibits PP2A in human malignancies. Cell, 2007; 130(1):51-62

4. Andrabi S, Gjoerup OV, Kean JA, Roberts TM, Schaffhausen B. Protein phosphatase 2A regulates life and death decisions via Akt in a context-dependent manner. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007; 104(48):19011-6