自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，影响全球数以千万计的儿童和成人。尽管近年来在基因学研究方面取得了长足进展，但仍对其发病机制知之甚少。2025年6月11日《Cell Genomics》的一项研究为这一难题带来了突破性的进展。
CRISPR技术揭示自闭症基因密码
日本理化学研究所首次构建了一个由63种自闭症相关基因拷贝数变异（CNV）模型组成的小鼠胚胎干细胞库，结合单细胞RNA测序和CRISPR-Cas9基因编辑技术，全面分析了这些CNVs如何影响神经元的发育与功能。基因拷贝数变异就是每个人体内的DNA都包含了大量的重复与缺失区域。这种基因片段数量上的异常称为拷贝数变异（CNV），已被证实是自闭症等精神神经疾病的重要遗传因素之一。
研究人员通过高效的CRISPR基因编辑技术，对小鼠胚胎干细胞进行精准的染色体工程改造，制造出了包含特定CNV的模型细胞系。这些模型覆盖了自闭症患者中常见的关键区域，例如16p11.2、15q13.3等。研究还进一步诱导这些干细胞分化成神经元，以模拟人类大脑发育过程。研究发现翻译终止与RNA降解的异常，最引人注目的发现是神经元中一种叫“Upf3b”的基因表达明显下调。这个基因在调控“翻译终止”和“无义介导的mRNA降解”（NMD）过程中发挥关键作用。其功能异常意味着细胞可能会制造出错误甚至有毒的蛋白质，这被认为是自闭症的重要发病机制之一。研究还发现兴奋性与抑制性神经元的共同脆弱性，不论是兴奋性的谷氨酸能神经元还是抑制性的GABA能神经元，都对这些CNV表现出翻译机制的脆弱性。这种神经网络平衡的破坏或许正是自闭症患者行为异常的根源之一。
研究结果为共性机制提示了治疗方向
不管是哪种CNV导致的自闭症，许多模型中都出现了mTOR信号通路紊乱、蛋白质合成异常、线粒体功能障碍等共同通路。这意味着未来有望开发广谱型治疗方法，而非每位患者都需要个性化方案。
这项研究创建了标准化的细胞模型库，为全世界研究者提供了可用于疾病研究、药物筛选和动物模型建立的重要资源。揭示了神经元特异的“翻译异常”机制，将自闭症研究推进到分子机制层面，找到了潜在的干预靶点。结合单细胞技术与CRISPR技术，大大提高了发现机制与通路的准确性与细胞分辨率。
虽然这项研究仍处于基础研究阶段，但其成果指明了未来自闭症干预的新方向。例如，调节Upf3b表达或修复翻译机制，有望成为发展性精准医疗的一部分。
参考文献：
ESC models of autism with copy-number variations reveal cell-type-specific translational vulnerabilityNomura, JunMaeda, Chika et al.Cell Genomics, Volume 5, Issue 6, 100877
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