导致氨基酸缺乏的微生物群引发儿童青少年抑郁症

简介：《Microbiota alterations leading to amino acid deficiency contribute to depression in children and adolescents》于2025年5月发表于科学期刊Microbiome上。

这项研究基于既往研究结果，将肠道微生物群的改变以大脑区域特异性的方式诱导微生物-肠道-脑轴的代谢失调，从而导致抑郁症状的发展作为研究的核心假设。

研究通过整合血浆代谢组学、粪便宏基因组学和大脑静息态功能核磁共振（fMRI）的多组学分析，阐明了儿童和青少年抑郁症背景下的肠脑轴机制，通过代谢途径探索肠道微生物群和大脑之间潜在的相互作用联系；同时结合动物模型实验，研究了潜在的因果机制。

研究最终的结果支持核心假设，即肠道微生物群的改变会导致氨基酸缺乏，从而促进儿童和青少年抑郁症的发病。

一、背景介绍

1、儿童青少年抑郁的疾病负担与治疗挑战  
如今，儿童和青少年重度抑郁症（Major depressive disorder，简称MDD）已成为一个日益严重的全球公共卫生问题，全球4-5%的儿童青少年受其影响。

相较于成人，MDD 对儿童青少年的社会功能损害更显著，加之该年龄段独特的神经发育脆弱性，其自杀风险更高，因此治疗尤为重要。但是，成人抗抑郁药在儿童青少年中疗效差，部分药物可能增加自杀风险。

2、微生物 - 肠道 - 脑（MGB）轴与抑郁的关联证据  
已有研究显示，微生物群-肠-脑（microbiota-gut-brain，MGB）轴的代谢改变与 MDD 病理生理学有关，但其在儿科人群中的具体作用仍不清楚。

肠道菌群通过代谢产物调节神经发育，且参与ASD和情绪障碍等神经精神疾病的发生。此外，大量研究证实，肠道菌群紊乱与抑郁相关，而长双歧杆菌、植物乳杆菌等菌株可改善抑郁样行为。  

需要注意的是，儿童青少年的肠道菌群更易受环境影响，该研究团队的前期研究已发现 MDD 代谢通路存在年龄差异。

二、研究方法

1、受试者招募
本研究共招募563名受试者，其中MDD患者256名，健康对照（HCs）307名。所有符合《精神疾病诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5）的 MDD 诊断标准的患者均来自重庆医科大学第一附属医院，HCs 则是通过社区或学校广告招募的无精神障碍诊断的健康个体。

对于 MDD 患者，采用 24 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）和 14 项汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）分别评定其抑郁和焦虑症状的严重程度。

2、多组学分析
1）血浆代谢组：研究者从全部 563 名参与者中收集血浆样本，运用 LC-MS 技术检测代谢物。通过数据处理筛选出差异表达代谢物，并对这些代谢物进行 KEGG 富集分析，随后评估氨基酸的诊断价值 。

2）粪便宏基因组：粪便样本仅来自所有受试者中的 83 名 MDD 患者和 58 名 HCs。从样本中提取 DNA 后进行宏基因组测序，随后开展分类学注释与功能分析，识别出差异菌株和代谢模块，并评估了菌群差异及氨基酸代谢相关情况 。

3）大脑静息态fMRI：111 例 MDD 患者和 51 例 HCs 患者参加了 MRI 检查。采集的数据经预处理，基于图谱定义脑区并计算功能连接。随后，运用网络分析方法比较组间功能连接差异，利用预测模型分析了代谢物与脑功能网络的关联 。

3、动物实验验证  
1）粪便菌群移植（FMT）实验：收集并处理19名 MDD 患者和19名 HCs 的粪便样本，用广谱抗生素混合物预处理 21 天的雄性青春期 SPF 大鼠 2 周后，以 10μl/g 的粪便上清液每日灌胃1次，持续2周。

干预后进行行为学测试，随后收集前额叶皮质（PFC）组织，通过代谢组学分析氨基酸水平，并对粪便样本进行宏基因组测序，探究肠道菌群与抑郁行为的关联。

2）青春期慢性不可预测轻度应激（adolescent chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠的膳食赖氨酸限制实验：21 天的雄性青春期 SPF 大鼠适应1周后，将大鼠随机分为四组，分别为100%赖氨酸饮食对照组（CON+L100）、70%赖氨酸饮食对照组（CON+L70）、100%赖氨酸饮食CUMS组（CUMS+L100）和70%赖氨酸饮食CUMS组（CUMS+L70）。进行为期4周的饮食干预，同时对 CUMS 组大鼠施加轻度应激。

干预结束后，进行行为学测试并收集 PFC 组织，通过 RNA 测序、qPCR 和 Western blot 分析基因表达及兴奋性氨基酸转运体的表达变化，探讨赖氨酸缺乏对抑郁易感性的影响。

三、研究结果

1、儿童和青少年MDD患者的血浆氨基酸缺乏
与 HCs 相比，MDD 组的血浆代谢存在显著改变， 297 种代谢物下调，63 种代谢物上调。对差异表达代谢物进行 KEGG 富集分析，发现 2 级通路中有 31 条失调通路，3 级通路中有 122 条失调通路。

在 2 级通路中，氨基酸代谢是富集最显著的通路，涉及 13 条 3 级通路，包括精氨酸和脯氨酸代谢、酪氨酸代谢和赖氨酸生物合成等。一些已知与抑郁症相关的通路，如碳水化合物代谢和消化系统通路，也存在显著改变。

人类肽和蛋白质所含的 20 种氨基酸中，有 13 种氨基酸显著失调，包括 8 种必需氨基酸（赖氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和组氨酸）、2 种条件必需氨基酸（半胱氨酸和酪氨酸）和 3 种非必需氨基酸（精氨酸、谷氨酰胺和谷氨酸）。其中除谷氨酸外，大多数氨基酸呈下调趋势，这与既往荟萃分析的结果一致。

此外，5 - 羟色氨酸作为色氨酸在血清素生物合成中的中间代谢物，在 MDD 组中呈下调趋势。这提示生长发育过程中，对直接参与生理活动或作为神经递质前体的必需氨基酸的需求增加可能导致抑郁症中这些氨基酸的代谢改变。

综上所述，对血浆代谢组的研究表明儿童及青少年 MDD 患者的血浆代谢组存在显著变化，尤其是参与神经递质和蛋白质合成的氨基酸。

2、儿童和青少年MDD患者的特定粪便微生物生态系统
对粪便样本进行宏基因组测序后，通过构建 1068 个宏基因组组装基因组（MAGs），共鉴定出 282 个属和 521 个种。

与大多数既往关于成人抑郁症的研究结果一致，儿童和青少年两组的肠道微生物群 α 多样性未观察到显著差异。但在 MAG 水平上，MDD 组和 HCs 组之间存在明显分离。

研究者基于 MDD 和 HCs 中 793 个 MAG 的相对丰度构建了肠道微生物共现网络。HCs 组的节点度平均值显著高于 MDD 组，自然连接性平均值则显著低于 MDD 组。这表明 HCs 组的网络连接更加紧密，但 MDD 组的网络的节点间的连通路径较多、结构较稳定。

评估肠道微生物共丰度网络的脆弱性恢复能力也发现，与 HCs 相比，MDD 组在模拟干扰下的共现网络更为稳健。

为了进一步阐明 MDD 和 HCs 之间不同的微生物组成，采用 LEfSe 分析，鉴定出 58 个 MDD 富集菌株和 46 个 MDD 减少菌株，其中大多属于梭菌纲。

与成人抑郁症中肠道微生物群失调的发现一致，在儿童和青少年抑郁症患者中观察到可诱导炎症的 Eggerthellaceae bin.1648 的富集，以及具有抗炎和产生短链脂肪酸的功能的 Faecalibacterium（bin.16032 和 bin.21049）和 Bifidobacterium animalis（bin.19192）的减少。

值得注意的是，在帕金森病患者中增加的 Akkermansia（bin.805 和 bin.46904）在 MDD 患者中也表现出增加，并且已知其有促进 IgA 肾病患者自身抗原的产生。

富集分析结果表明，在所有 474 个 KEGG 模块中，MDD 组有 20 个模块增加，20 个模块减少。在这些模块中，有 8 个属于 ATP 合成的模块减少，6 个氨基酸代谢模块在 MDD 组中发生改变。

这些发现证明了抑郁症儿童和青少年肠道微生物群的分类单元、共现网络和功能的紊乱。

3、儿童和青少年MDD患者肠道微生物群与宿主循环氨基酸的关系
有文献报道称，肠道细菌驱动的氨基酸或氨基酸衍生物参与了成人抑郁症的发病机制。

Procrustes 分析结果显示，粪便微生物群与血浆代谢组谱之间存在强烈相关性。典型相关分析也发现，氨基酸代谢通路中的 66 种改变的血浆代谢物与 104 种改变的宏基因组组装基因组MAGs 之间存在关联。这表明氨基酸代谢的血浆代谢物随着两组中粪便 MAGs 不同的变化而变化。

对 MDD 组和 HCs 组的 MAGs - 氨基酸 - 症状轴进行 Spearman 相关性分析，结果显示，9 种氨基酸与 HAMD-24 和 HAMA-14 的总分呈负相关，且有 72 个 MAGs 与至少一种氨基酸存在显著相关性。

为了确定细菌特征对 HAMD-24 和 HAMA-14 总分的影响如何通过氨基酸代谢介导，研究进行了中介分析。结果显示，对于 HAMD-24 结果，推断的因果联系涉及 14 个微生物特征作为起始因素，11 种代谢物作为中介因素。同样，对于 HAMA-14 结果，有 10 个微生物特征作为起始因素，8 种代谢物作为中介因素。

分析中介分析中鉴定的每个 MAG 的氨基酸代谢基因簇，发现中介分析中鉴定的 15 个 MAGs 在氨基酸代谢通路中表现出完整的生物合成和降解模块基因组。

总体而言，这些数据表明特定肠道微生物特征的改变、宿主循环中的氨基酸与抑郁或焦虑症状的发生之间存在因果关系推断。

4、儿童和青少年MDD患者前额叶功能障碍相关的血浆代谢改变
1）MDD 患者的脑功能改变
比较 111 名 MDD 患者和 51 名 HCs 的全脑功能连接（functional connectivity，FC），发现 MDD 组和 HCs 组之间存在一个由 27 个子区域之间的 29 个连接组成的单一网络，其差异具有显著性。

具体而言，与 HCs 相比，MDD 青少年表现出额顶叶区域的功能连接显著降低，以及与颞中回（MTG）和海马（Hipp）相关的连接显著改变。这些结果与既往研究结果基本一致，并进一步强调了前额叶区域的连接功能障碍在早发性 MDD 神经机制中的作用。

2）血浆代谢物与脑功能网络的联系
预测模型显示，共有 276 种代谢物与脑功能网络显著相关，其中 72 种在青少年抑郁症中发生了改变，如赖氨酸、甲硫氨酸和半胱氨酸。

值得注意的是，在同时与 FC 和青少年 MDD 相关的代谢物中，氨基酸占比最大，这表明氨基酸对与抑郁症相关的脑功能活动具有最强的调节作用。

3）MDD 相关氨基酸的神经调节作用
提取与至少一种抑郁症相关氨基酸稳健关联的 FC 网络，以描述与抑郁症相关的氨基酸的神经调节效应。

在脑叶水平，与氨基酸相关的 FCs 富集于额 - 颞网络、额 - 皮层下网络和扣带 - 颞网络。

进一步阐述这三个富含氨基酸 - FC 联系的脑叶网络内的区域水平 FC 模式，发现在 MDD 青少年中表现出显著连接功能障碍的几个枢纽区域与抑郁症相关氨基酸广泛关联。

综上，些结果突显了在面对与抑郁症相关的氨基酸失调时，前额叶功能活动的脆弱性，表明存在一条潜在的神经通路介导氨基酸失调与青少年 MDD 的发生。

5、儿童和青少年MDD患者的FMT在伴有PFC氨基酸缺乏的青春期大鼠中诱导抑郁样行为
为了进一步评估微生物群在儿童和青少年氨基酸缺乏及抑郁症发生中的潜在因果作用，使用 SPF 大鼠进行了 FMT 实验。

移植后，相比于FMT_HCs 组，FMT_MDD 组表现出体重降低和更高的抑郁样行为，但焦虑样行为无显著差异。

宏基因组测序的 PCoA 得分图显示，FMT_HCs 组和 FMT_MDD 组之间存在部分但显著的整体分离，并且在 MAGs 水平上，MDD 组和 HCs 组的供体与受体之间距离更近。

通过分析 KEGG 模块，发现与 FMT_HCs 相比，FMT_MDD 组中 16 个与氨基酸代谢相关的模块和 15 个与能量代谢相关的模块发生显著改变，这与在 MDD 患者粪便功能模块中观察到的变化一致。

对 FMT_HCs 组和 FMT_MDD 组大鼠 PFC 中 20 种氨基酸的靶向代谢组学分析显示，FMT_MDD 组中 14 种氨基酸显著下调，其中 10 种氨基酸与蔗糖偏好呈正相关。

重要的是，FMT_MDD 大鼠 PFC 中大多数下调的氨基酸在儿童和青少年 MDD 患者的血浆中也下调。

总而言之，来自患有 MDD 的儿童和青少年的 FMT 在青春期大鼠中诱导出抑郁样行为，并伴随 PFC 中的氨基酸缺乏。

6、饮食赖氨酸限制可能通过调节PFC中的EAATs增加青春期CUMS大鼠的抑郁易感性
由于赖氨酸是在 MDD 血浆中下调最明显的必需氨基酸，在使用CUMS大鼠研究氨基酸缺乏对抑郁症发病机制的具体影响时具体关注了它。

研究结果显示，CUMS+L70 组比其他组表现出更明显的抑郁样行为，而焦虑行为无明显差异。此外，CUMS 小鼠体重显著小于对照组，而饮食赖氨酸限制则对体重无显著影响。

对四组大鼠的 PFC 的 mRNA 测序分析结果表明，在 CUMS+L70 与 CUMS+L100 两组间存在 1428 个差异显著基因，显著高于其他组之间的差异显著基因数量。

对PFC进行的KEGG 富集分析显示，鉴定出的通路中有 9 条通路与神经系统相关。

值得注意的是，在饮食赖氨酸限制的比较组中，谷氨酸能突触通路表现出显著改变，这一通路涉及编码谷氨酸转运体（slc1a1 和 slc1a2）的基因。

谷氨酸转运体也被称为兴奋性氨基酸转运体（EAAT3 和 EAAT2）。最近的研究表明，通过增强谷氨酸摄取来恢复正常的谷氨酸能传递可能对抑郁症产生积极影响。

与 CUMS+L100 组相比，CUMS+L70 组中 EAAT3（slc1a1）和 EAAT2（slc1a2）的表达在 mRNA和蛋白质水平均下调。此外，FMT_MDD 组 PFC 中 EAAT3 和 EAAT2 的表达也显著下调。

这些发现表明，饮食中赖氨酸缺乏可能通过降低前额叶皮层中兴奋性氨基酸转运体EAATs 的表达，增加青春期大鼠对抑郁症的易感性。

四、小结

在 MDD 儿童青少年中，肠道微生物与宿主的相互作用和抑郁症的发病机制之间存在显著关联，尤其是在氨基酸缺乏的背景下。

多组学分析结果表明，与抑郁症相关的肠道微生物群改变会导致氨基酸缺乏，进而干扰前额叶皮层（PFC）的功能连接。

动物实验表明，将儿童和青少年 MDD 患者的粪便微生物群移植到青春期大鼠中，会导致大鼠前额叶皮层的氨基酸缺乏。而大鼠饮食中赖氨酸的缺乏也被证明会降低兴奋性氨基酸转运体的表达，可能增加对抑郁症的易感性。

参考文献：
[1] Teng T, Huang F, Xu M, Li X, Zhang L, Yin B, Cai Y, Chen F, Zhang L, Zhang J, Geng A, Chen C, Yu X, Sui J, Zhu ZJ, Guo K, Zhang C, Zhou X. Microbiota alterations leading to amino acid deficiency contribute to depression in children and adolescents. Microbiome. 2025 May 19;13(1):128. doi: 10.1186/s40168-025-02122-w. PMID: 40390033; PMCID: PMC12087099.