缺乏“阳光维生素”竟然可能是ASD发病的危险因素

原创  聚疗  

日常生活中，大部分的父母可能都对自己的孩子说过，多晒晒太阳补钙。实际上，这里所说的补钙，其实是补充维生素D(VD),而VD可促进钙的吸收。90%以上的VD是靠人体皮肤在紫外线下“光合作用”而合成，因此，它被称为“阳光维生素”。除了促进钙、磷吸收，VD还具有促进皮肤细胞生长、分化及调节免疫功能，它还可影响人体200多个基因的表达，肠胃、大脑、心脏、皮肤中都含有维生素D的受体，其含量关乎全身健康。充足的VD可预防佝偻病、骨质软化症、某些癌症、糖尿病等疾病。而缺乏则可导致多种疾病，其中竟然还与自闭症(ASD)发病有关。

自闭症(ASD)病因复杂，近年来对ASD与环境因素的研究越来越受关注，主要包括母亲孕期风险因素、感染、免疫、营养问题等。相关研究表明环境因素所致的胎儿期或出生后早期的维生素D缺乏很可能是引起自闭症的病因。生命早期VD缺乏可导致脑部发育异常，损伤儿童学习、记忆及认知等功能。2008年，Cannell提出假设，认为胎儿期或儿童早期的VD水平降低是ASD一个重要的环境危险因素。

VD与自闭症的相关性

儿童VD水平与ASD相关性的研究开展较多。已经有很多证据表明，ASD儿童的血清25-(OH)D水平低于正常儿童。2014年相关研究显示，调整了季节差异后，ASD患儿的25-(OH)D水平显著低于其健康同胞。2015年，国外学者对58个ASD患儿及其健康同胞进行了VD含量的检测，结果表明ASD患儿组外周血中25-(OH)D水平明显低于健康对照儿童。而且ASD患儿在出生前就已经存在着维生素D水平的降低。2016年，有学者对ASD患儿血清25-(OH)D水平进行了Ｍeta分析，共纳入了11个研究，包含了870例ASD患儿和782名健康对照儿童，结果表明ASD组25-(OH)D水平显著低于对照组，提示ASD患儿存在VD不足。2014年，国内学者研究还发现ASD患儿血清25-(OH)D水平与儿童孤独症评定量表（CARS）总分呈现明显负相关。2017年，董涵宇等的研究结果显示，ASD患儿血清VD水平较健康儿童明显降低，ASD患儿VD水平与孤独症行为量表（ABC）总分、躯体行为、生活自理、语言、交往能力均呈负相关；与CARS总分、模仿、非语言交流、整体印象均呈负相关与社会反应量表（SRS）行为能区、孤独症治疗评估量表（ATEC）社交能区亦均呈负相关。研究发现ASD患儿自出生至儿童期持续存在着VD水平的降低，提示维生素D缺乏可能是ASD的病因。但有些研究也发现血清VD水平与CARS总分无相关性。

母亲孕期VD与儿童ASD相关性

2016年我国的学者病例对照研究68例ASD患儿，其母亲孕11～13周时的血清VD水平较正常儿童的母亲同时期的VD水平显著降低。2017年昆士兰大学一项研究发现发现孕期前三个月给自闭症模型小鼠补充活性维生素D可以防止其后代患自闭症。

2019年瑞典卡罗林斯卡大学研究团队在通过利用瑞典人口样本库数据进一步确认了孕期和新生儿25-(OH)D浓度与自闭症的关系。结果发现与在北欧出生的孕妈妈25-(OH)D≥50nmol/L）相比，该地区孕妈妈体内25-(OH)D偏低会使ASD发病风险增加0.53倍。而在新生儿群体中则会使风险增加0.33倍。此外孕产妇25-(OH)D每增加25nmol/L，ASD的患病风险降低0.52倍。在新生儿中每增加25nmol/L，ASD的患病风险降低0.83倍。近年来的流行病学研究发现较妊娠期低浓度的25-羟基维生素D（25羟维生素D是维生素D在体内的主要存在形式）可能与ASD患病风险增加相关。

VD治疗ASD的相关研究

1、补充VD与ASD

2016年，研究发现在给生育过自闭症孩子的母亲孕期中补充每日5000IU的VD，分娩后，在哺乳期每日补充7000IU的VD，给非母乳喂养的新生儿每日补充1000IU的VD，到儿童１岁发现与文献报道相比较，儿童患病率减少到1/4。

很多研究也显示，儿童补充VD，对改善儿童ASD症状有帮助。2015年，国外研究发现ASD患儿补充VD3个月后，其CARS分数、社会IQ比对照组有所提升。2015年，还有研究报告称，给32月龄的ASD患儿补充２个月的高剂量VD（每月15000IU肌注，加每天400IU口服）,血清25-(OH)D水平从31nmo／L升高至203nmo／L，核心症状有所改善。2017年，还有研究，给37名ASD患儿［25-(OH)D＜75nmo／L］补充３个月的VD，CARS和行为量表分数显著提升。

2　维生素D治疗ASD的可能机制　

目前研究结果认为ASD的病因及发病机制可能与自身免疫学说、炎症学说、氧化应激学说、神经递质学说、基因突变学说有关，而补充维生素D 可能通过以下机制对ASD 起到治疗作用。

（1）维生素D与自身免疫的关系：目前已有学者在ASD患儿外周血中发现多种与脑组织相关的自身抗体，而且抗体的水平与ASD严重程度呈正相关。另有研究发现很多自身免疫疾病中存在维生素D缺乏、补充维生素D能减轻自身免疫疾病的临床表现。有学者发现补充维生素D能提高体内调节性T细胞比例，从而抑制免疫细胞对自身组织的破坏、改善自身免疫疾病病情。因此，推测维生素D对包括ASD在内自身免疫相关疾病有治疗作用。

（2） 维生素D的抗炎作用：目前研究发现ASD是一种炎症相关疾病。而有研究认为维生素D具有免疫调节作用，能够增强保护性免疫反应、减少炎症反应。从而推测维生素D应该具有抗炎作用。

（3）维生素D与氧化应激：发现ASD患儿血浆中氧化谷胱甘肽的浓度升高，氧化应激水平增高。有人报道维生素D能够上调谷胱甘肽生成过程中的限速酶γ-谷氨酰转肽酶的表达，从而增加脑内还原型谷胱甘肽的含量，而还原型谷胱甘肽具有清除氧化副产物作用，具有脑保护作用。另有报道，维生素D能够直接上调某些抗氧化剂（如超氧化物歧化酶和硫氧蛋白还原酶）相关基因。从而认为维生素D能够降低氧化应激水平，起到对大脑的保护作用。

（4）维生素D与5-HT：脑内5-HT具有促进亲近社会行为和矫正社会情绪的功能。ASD患儿存在5-HT反常现象，即外周血中5-HT水平较正常儿童升高，而脑内5-HT水平较正常儿童降低。研究发现，人类中枢神经系统中存在的5-TH合成酶为色氨酸羟化酶2(TPH2)，血脑屏障外存在的5-TH合成酶为色氨酸羟化酶1(TPH1)。维生素D具有促进TPH2基因转录而抑制TPH1转录的作用、，推测补充维生素D能够使ASD患儿脑内5-HT增高，从而改善ASD的临床症状。

（5）维生素D与基因突变：目前关于ASD的遗传学研究发现此类患儿存在多种新生突变。而这些新生突变只有少数新生突变可能增加患ASD的几率、。而维生素D可通过多种机制起到DNA修复和维护功能，目前已发现至少5种维生素D依赖的基因编码DNA修复蛋白为专职DNA突变修复蛋白。8-羟脱氧鸟苷（8-OhdG）是DNA氧化损伤的标记物。在一项试验中发现每天应用维生素D3800IU，可使人体内8-OhdG含量降低25%。另外，研究发现维生素D水平低下时，DNA修复酶PARP往往会出现过度反应并且会破坏邻近的DNA。另外一项研究表明每天应用小剂量维生素D3能够上调Bax水平，起到促进凋亡而防止基因突变的作用。因此，推测维生素D缺乏可能引起ASD患儿出现新生基因突变，而目前在ASD患儿中发现的多种新发突变可能为VD维生素D缺乏所致的结果而非ASD的致病因素。

虽然已经有很多研究表明通过补充维生素D降低ASD患病风险，是一种潜在的可能有效的干预手段。但这并不代表孕期和儿童可以随便补充维生素D，VD缺乏和过量对身体都是有害的，补充前一定要咨询专业医生。

参考文献：

单玲, 胡晓兰.维生素D在孤独症谱系障碍中的作用研究进展[J]. 中国当代儿科杂志, 2016, 000(002):183-188.

段小燕.维生素D与孤独症谱系障碍的关系[J]. 中国当代儿科杂志, 2013, 015(008):698-702.

贾妮,戴耀华. 自闭症谱系障碍与维生素D的流行病学研究进展D[J]. 中国妇幼健康研究,2018, 029(011):1357-1360.

FernellE,BejeroS,WesterlundJ,etal.Autism spectrum disorder and low vitaminD at birth:asibling control study[J].MolAutism,2015,6(1):1-9.

Developmental vitamin D and autism spectrum disorders: findings from the Stockholm Youth Cohort，Molecular Psychiatry ，2019.