强化物是不是治疗ASD的神器?行为疗法如何以及为什么对一些A

“起初，谁发明了超越世人官能的任何技艺，则为世人所称羡。这不仅是这些发明有实用价值，而是世人所钦佩他比别人更为明慧和优秀。自此后，技艺发明日新月异，或为增加生活之必需，或为丰富身心之愉悦。后一类发明家又自然地被认为较前一类更智慧，因为这些不以实用价值为目的。在所有这些发明相继完成之后，又出现了既不为生活所必需，也不以愉悦为目的之知识，这些知识最先出现于人们开始有闲暇的地方。数学之所以先兴于埃及，则因为祭司阶层特别有闲暇来思考。“___ 摘自《形而上学·卷一·章一》，作者亚里士多德。

“我好奇：强化物是不是治疗ASD的神器？行为疗法如何以及为什么对一些ASD孩子有效而对另一些则无效？而有效的，为什么效果也是不理想的？是因为他们的学习方式非典型性，还是我们提供的支持不对或不足？我们是不是还值得去奋力地改进干预技术还是需要颠覆性理念？至于其它的疗法还有戏吗，如果有或没有，那又是为什么？”___ Ray

目录

针对孤独症的专家和有效疗法是稀缺的

我们一贯倡导的基于动机干预的逻辑链

受损的奖励神经回路破坏了强化学习与非强化效应

大脑的终极使命

趋乐避苦中枢

奖励神经回路

“喜欢”不等于“想要”，大脑是分开处理的。

“喜欢”和“想要”的神经相关物

“喜欢”和“想要”与孤独症

强化学习(RL)与孤独症

斯坦福大学发现了受孤独症影响的畸变的“想要”回路(VTA-NAc)结构

孤独症谱系障碍(ASD)是抽象性概念，用来描述那些早年就在社会交往和沟通障碍和重复行为、高度受限的兴趣和/或感觉行为方面有特殊缺陷的个体。除了孤独症的这些固有症状，流行病学研究表明，ASD孩子会出现情绪和行为问题的高发生率，如焦虑、抑郁、多动和注意缺失、易怒和攻击性行为。既然一种谱系，所以症状可以从非常轻微到非常严重。研究证明ASD是迄今为止遗传性最高和最复杂的疾患，是一种神经发育障碍。孤独症的全球患病率略低于1%，但在高收入国家的估计值更高。

虽然显而易见的脑病理并不是孤独症的特征，但在神经影像学和电生理学研究中已观察到细微的解剖和功能差异。虽然花了大量的人力、物力和财力，基因组学和脑连接组学等已经发现了大量的孤独症相关的异常及异质性证据，对于孤独症的识别及诊断、病因学、病理学尤其是治疗学并没有带来多大的转化效应，但还得继续努力，为了孤独症孩子们有一个希望的未来。

对孩子进行心理干预可以改善或可能影响进一步发育并减轻症状严重程度的具体行为，如共同关注、语言和社会参与。今天，许多孤独症孩子的前景比50年前更加光明；更多的孩子能够说话、阅读，并能在社区而不是在机构中生活，有些孩子到成年时将基本上没有这种疾病的症状。然而，大多数人不会全职工作或独立生活，许多(但不是所有)需要终生支持，发展为孤独症成年人提供的服务也显得十分的重要，尤其是当今的我国。

各种各样的结果，从没有语言障碍的个体到能够独立生活和工作或孤独症症状极轻的个体，极大地增加了结果的不确定性，也给父母带来了巨大压力，要求他们从每一项干预中获得最大的收益。研究证明，家长参与孩子的干预,能持续地预测更积极的成年期结果，比如增加智商和适应性功能的能力，并且大大增加孩子成年后独立自决的概率。当然这与家长的动机和可用的资源密切相关。

进一步的研究是必要的，以确定孤独症孩子的长期需求，治疗及其背后的机制，随着时间的推移，这必定会提高孩子的独立性和生活质量。家庭始终被证明是孤独症孩子一生中最主要的支持资源，在研究和实践中都需要考虑家庭给孤独症孩子干预带来的价值。

01

针对孤独症的专家和有效疗法是稀缺的

中枢神经系统疾病的描述和命名被证明是极具挑战性的，甚至至今仍未达到最佳效果。直到1980年，精神疾病的标准命名法以DSM-III的形式被接受。大脑因其复杂性和每个细胞的特殊性而独一无二，因此无法轻松地描述病理，甚至是“神经典型性”。

 孤独症谱系障碍是迄今为止遗传性最高又最复杂的一种神经发育性障碍，由于其复杂性，直到1980年才在DSM-III榜上有名，在此之前一直(错误地)被归类为儿童精神分裂症（点击相关阅读：《孤独症 vs. 儿童精神分裂症》）。

DSM-III通过使用可观察到的行为症状作为分类标准，解决了精神病学命名的困境。虽然这解决了诊断的可靠性问题，但它牺牲了将诊断作为病因相关性的能力，比如病因、病理机制，更不用说对治疗的指导意义。孤独症自被命名以来，其名称及诊断标准就像孤独症孩子一样，常常处于失控状态。

在过去的几十年里，随着对孤独症研究的不断进步，临床异质性已经变得越来越明显，这是当今诊断的孤独症谱系障碍(ASD)最重要的特征之一。遗传学研究表明，有数百个基因与ASD有关；神经心理学研究表明，多种神经认知机制，而不是单一的损伤，可能是ASD症状的基础；临床研究表明，ASD在行为/表型水平上存在显著的异质性。与此同时，在ASD人群中，治疗结果的个体间实质性差异也是十分显著的。（点击相关阅读：《孤独症谱系障碍存在吗？》）

“冰箱妈妈”一词出现在20世纪50年代。缺乏父母的温暖和不正常的亲子关系被确定为与孩子的社会和情感功能受损有关的因素。Bruno Bettelheim是这一理论最著名的支持者。他认为孩子将受益于“亲子切除术”(即让孩子离开家庭)，并在临床/机构环境中得到更好的服务。这标志着对孤独症诱因误会的顶峰，将其视为是一种养育(parenting)缺陷性障碍，也是对无望改善的绝望透顶。

不称职的父母是孤独症病因的观点不断受到挑战，并最终被否定。在家长的有效游说的引导下，这种进步的力量导致了孤独症谱系障碍的神经生物学、认知、遗传学、行为和医学干预研究的爆炸式增长。

早期的研究表明，通过强化训练一种行为的操作性学习策略，可以用于增加ASD孩子的社交行为，如交流和社会互动(Wolf et al., 1963; Allen et al., 1964; Jensen and Womack, 1967)，模仿(Metz, 1965)，指令跟随(Davison, 1964)，和物体命名(Martin et al., 1968)。

Dr. O. Ivar Lovaas，在早期也是使用弗洛伊德疗法的机构中开始他的工作的。随后将行为矫正引入了机构，以帮助那些有严重自残行为的人。虽然也使用过电击等不人道或陈旧技术，但它在改变行为方面的有效性是无可争议的。在当时它被认为是尖端的工作，改变了治疗的方向。

对孤独症的治疗开始从基于弗洛伊德理论为基础的实践向仅仅基于实证评估和可靠数据的转变。这些强化学习(RL)策略已经被精炼成一个结构和系统的治疗系统，创造了今天已知的应用行为分析(ABA)。

Lovaas的“1973年的研究”中确定了一揽子方案，到了“1987研究”的结果公布后，“治疗方案”开始广为人知了。由于早期强化行为干预(EIBI)或Lovaas模型的成功，以及数十年的实证研究，Dr. O. Ivar Lovaas被赞誉为“ABA之父”。

基于ABA的治疗方法通过使用强化学习(RL)来促进典型的社会和交流行为，减少或最小化非典型行为。随着ABA疗法的接受度提高和普及，在美国，政府、家长、保险公司甚至被认证的行为分析师(证书要是花时间、花精力和花钱才能考出来的)都迫切需要一个标准来确保治疗技术的保真性(fidelity)。

到了1998年，此项工作最终演变到了国际行为分析师认证委员会（Behavior Analyst Certification Board，简称BACB@）应运成立，来负责委员会认证的行为分析师（Board Certified Behavior Analyst，简称BCBA@）的统一认证。BACB的认证遵循国际行为分析协会（ABAI）及其行为分析认可委员会（BAAB）制定的国际标准。行为分析认可委员会（BAAB）负责对学士、硕士和博士级别的行为分析的培训项目进行授权认可。（点击相关阅读：《BCaBA是什么？》）

迄今为之，可以提供孤独症心理干预治疗服务的职业人士不止于BCBA。比如，包括针对孤独症在内的综合疗法：AOTA认证的OT治疗师，ASHA认证的CCC-SLP；再比如，其它的专门针对孤独症的疗法：SCERTS、 PRT、JASPER、ESDM、TEACCH，PACT、RDI、Floortime(DIR)、ESI等认证的治疗师。还有其它的和不断新兴的疗法，估计有循证的疗法不下50种，也发生过几起红极一时的疗法最终被证明无效而遭摒弃的事件。

仅从一种疾病的治疗方法之多，提供专业服务的从业称谓之多，就可以看出来孤独症的复杂性和异质性。对于家长而言是在于自己根本不熟悉的疾患在做斗争，除了相信专家别无它法，但是专家也太多了，不知该听谁的；还有就是自己也成为专家。

仅被PubMed收录的涉及孤独症研究及治疗的相关的文献近几年都在5000篇以上。

在PubMed上键入autism，结果是54,983；

在ScienceDirect上键入autism，结果是64,961；

在Wiley Online Library上键入autism，结果是49,292；

在Nature上键入autism，结果是8,214；

在JAMA Network上键入autism，结果是1,998；

在Frontiers上键入autism，结果是1,669；

在 The Lancet 上键入autism，结果是846；

在Google scholar上键入autism，结果是1,450,000。

基于以上所列的部分重复性，我估计累计发表的研究文献应该不小于10万篇，再加上各色书籍、自传、流传的故事，对于孤独症孩子的家长而言，不是信息量不够，而是太多-爆炸！

解释孤独症的理论，也不下十几种：心理理论、破镜理论、执行功能理论、中枢统合功能理论、社会功能理论、杏仁核理论、信号失衡理论、多重打击理论、连通性理论、贝叶斯大脑理论、极度雄性大脑理论、单一的注意理论、交互理论、叙事实践假说、感觉干扰互动假说、实时解析缺失假说、有制定权的心智假设、增强知觉功能模型，等等。

以往的孤独症行为干预疗法观点是：早期、高密度、高强度，具体为一旦确诊或疑似，即刻实施早期干预，至少8小时/天(40小时/周)。但对早期循证干预系统性荟萃分析显示：（1）除了早期外，高密度高强度的行为干预与提高疗效没有直接的关系。目前建议的是15~25小时/周，前提是保真性干预疗法；（2）在保证保真性和实施强度一致的情况下，进行一些最知名的循证干预方法的直接比较时，并没有发现谁比谁更强(基于某些原因，在此我略去了具体的疗法名称)。

至于针对孤独症的疗法，除了50几种循证的外，还有：维生素，局部药膏，限制性饮食，生酮食物，螯合剂，高压氧疗法，排毒，肠道粪球移植，脊柱矫正，干细胞疗法、基因疗法等边缘疗法。

“药到病除”是所有孤独症孩子的家长所期盼的场景。目前针对孤独症核心问题的药物开发主要基于以下几种推定(不一定包含所有正在研发的“药”，在此我就不罗列具体的某某“药”名，以免引起不必要的误导)：

1.    神经递质：谷氨酸、γ-氨基丁酸，E/I平衡假说；

2.    神经调质：催产素/血管加压素，社交激素假说；

3.    神经递质：多巴胺紊乱假说；

4.    线粒体假说；

5.    细胞危险反应假说；

其中只有一款，瑞士罗氏制药的血管加压素1a（V1a）受体拮抗剂——Balovaptan（RG7314），曾于2018年获得FDA授予的治疗孤独症谱系障碍(ASD)的“突破性药物资格”，最终不幸于2020年第一季度止步于临床III期，其它的都没有进入临床I期、或II期。瑞士罗氏制药(Roche)，2020年的全球制药界排名第一的，终于超过了美国辉瑞制药(Pfizer)，摆脱了4年的老二位置。

最近热门话题是医用大麻或大麻提取物((四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD))治疗孤独症【注：大麻在我国是被禁的毒品，目前世界上只有几个国家批准可以合法吸食或医用】。医学应用的研究大多集中在CBD上（THC-让你感觉“high”。根据美国联邦法律，用工业大麻制造的CBD产品只要THC的含量不超过0.3%是合法的。在一些州，CBD被允许含有5%的THC），大麻中还有500多种其他化合物可能会影响人们的认知和行为。医用大麻或CBD可以缓解孤独症患者的易怒、自残倾向、失眠、癫痫发作（2018年，FDA批准了Epidiolex，这是首个以大麻为基础的口服药物，用于治疗两种罕见且严重的癫痫（伴有Dravet综合征或Lennox-Gastrau综合征），该药物主要充分是CBD）。有些试用表明，医用大麻来可以使得孤独症孩子变得非常放松，非常专注于他们所做的事情，可以作为一种特殊的行为矫正辅助手段。

关于孤独症核心问题的药物开发，有很大的可能性是步阿尔茨海默症(AD)的药物开发的后尘。家长们的期待之路还很长。

目前在全球范围，只有6款FDA批准的阿尔茨海默症(AD)的药物，但都只是对症的，没有一款能够阻止或延缓AD病情的进程。据统计在过去的几十年里，全球几家头部药厂在投入了数千亿美元开发阿尔茨海默症药物，相继开发300多款”药”物，有希望的数款都很不幸折戟于临床III期后(临床III的淘汰率极高)，纷纷宣布撤出，不再投入。2019年11 月 2 日，我国国家药品监督管理局官网发布消息，有条件批准治疗阿尔茨海默症原创新药“甘露特钠胶囊（GV-971）”的上市申请，用于治疗轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能，引起了极大的轰动。该药物为绿谷制药科研团队历时22年研究，是国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默症药。但是对于该药物的有效性，不论在国内还是国外均受到了部分学者的质疑。

对于中枢神经药物的开发，往往是建立在对该病的病理机制的理论推定(假说)上，再加上对大脑及其工作机制的认识，人类只是刚刚起步而已，所以要开发出一款真的有效的药物难度可想而知。从第一代、第二代抗精神病药物，抗抑郁药物，苯二氮唑类等药物的实际疗效来看，选择往往是一种无奈而不是治愈。

目前我国没有自产的治疗孤独症的药物。经FDA批准的只有利培酮、阿立哌唑这2款非典型抗精神病药物可以用于孤独症的治疗，但都不是针对其核心问题，只针对易怒问题。这两种药物也会引起不良反应，包括镇静和体重增加，增加以后出现健康问题的风险。二甲双胍有助于改善ASD患者因服用这些药物而导致的体重增加。

一些通常用于治疗多动症(ADHD)的药物，包括哌醋甲酯、阿托莫西汀和胍法辛，也显示对ASD的多动症症状有好处，超过四分之一的ASD孩子共患ADHD。每一种药物在孤独症患者身上产生的效果都比一般多动症患者要少，副作用更大。现有的研究表明，这三种药物应该限制用于同时患有多动症的ASD孩子，而ADHD是根据DSM-5作为单独诊断的。

有ASD和同时发生癫痫或其他神经系统疾病的儿童应根据无ASD儿童的证据进行治疗。同样地，我们也可以采用来自一般儿科人群的证据来治疗与ASD同时发生的精神疾病，如焦虑和情绪障碍。到目前为止，尽管癫痫、焦虑症和情绪障碍与ASD经常同时发生，但没有随机对照试验来充分地评估这些共同发生的疾病的药物是否在ASD患者中显示相似的反应率或不良事件。因此，应谨慎使用，优先采用低风险治疗，包括心理干预。

实际情况，由于孤独症带给孩子自身的和家人的困扰，有时候会在所难免会被使用一段时间的精神病类药物，有的孩子则是长期服用，比如选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)、苯二氮唑类、非典型抗精神病药物、兴奋剂和非兴奋剂、情绪稳定剂、抗癫痫药物，那《孤独症，用药吗？》（点击相关阅读）。

还有人在尝试(神经)生物反馈技术、经颅直流电刺激、经颅交流电刺激、经颅近红外刺激、经颅磁刺激疗法。

成为针对孤独症的专家肯定是一件极其困难的事！

02

我们一贯倡导的基于动机干预的逻辑链

生命的特征是自织(self-organized)、自治(autonomous)、自给(self-sufficient)，自我是一切活着的生命体的基础，不论是一棵小草还是最高级的人类。

而心智是实现自织、自治、自给的基石。自数百万年以来，无数生物的大脑中都出现过活跃的心智。无论是在鸟类、鱼类还是在高级的哺乳动物身上，我们都可以观察到带有令我们惊讶的智能的行为能力，无不为它们的聪明而感叹和心动。但是严格地说，唯有在心智创造了具有见证能力的主人翁之后， 心智才具有了（自我）意识；并且唯有在大脑产生语言后，使得心智具备了运算的“硬通货”-表象，有意识的心智的存在才被广为人知。

作为见证人的主人翁并不是生命进化的必需品，而是一种“无心”的副产品，但它带来了革命性成果——心理现象，即内隐的脑活动的自我解释。主人翁使得我们具有了“自我意识” ——这一人类进化的强大的源源不断的动力，从而造就了人类的今天。对于意识的神经生物学来说，重要的目标是理解大脑是如何创造出了这一副产品的，它是与我们如影随形的主人，我们将其称之为“自我”。孤独症的一切都归因于自我的缺失，从而导致动机缺失、刻板及问题行为。

除了自织、自治、自给的生命特征外，动物还存在出生后生存问题。因为动物刚出生时，并不能完整体现生命的特征，父母辈(进化产生)的支持是必须及必要的，但其与生俱来的技能也是不可或缺的，在人类世界表现为：生命体偏爱、人脸偏爱、人声偏爱、母亲偏爱、共同注意、视觉调控等亲社会能力。孤独症孩子缺失这些最底层的核心认知能力。

生命个体也会发现了社会性力量远远大于自我力量：给自我带来好处，催生了社会化群体动物。人类祖先就是社群化的，在最初的时候，社群拥有的个体上限是150个，但语言、精神故事（文化/模因）突破了150上限（发生在10万年~5万年前间，点击相关阅读：《语言是如何被人类所拥有的？》《语言的荣耀》）。

人类生活方式的三大要素：社会性、语言、知识，三者相互关联、相辅相成。我们的生活离不开社会群体，孤独必定带来生存的艰辛或艰难，而社群生活是以他人为背景的自我实现过程。孤独症的表现为去社会性，语言能力和知识缺失。

自我通过动机得以表达，自我和动机是一个硬币的2面；是自我产生了动机，还是动机产生了自我？这个问题很难回答，归因是人类的属性之一，但是在解释意识或者认知加工时，归因往往是失败的。

脑神经科学的发展及进步，使得我们得以将之前认为的人类某个高级而复杂的通用性或社会性认知定位到一块软趴趴“肉”的某个部位上。

在额叶皮层组织的背景下，基底神经节电路的组织最受欣赏。基底神经节和额叶皮层共同运作以学习最佳行为策略并执行目标导向的行为。这不仅需要运动执行的计划，还需要导致这种执行的行为，包括驱动行为的情绪和动机，组织和计划总体策略的认知，运动计划，最后是该计划的执行。额叶皮层介导行为的成分，包括动机和情绪驱动，加上计划和认知部分来计划动作，最后，动作本身，反映在组织，生理，和额叶皮质区域之间的连接以及它们对纹状体的投射。

人类的动机及行为受制于大脑的腹侧被盖区–腹侧纹状体–腹内侧前额叶回路(VTA-VS- vmPFC circuit)，而DA(多巴胺)是这台引擎的燃料，VS是引擎火花塞。

它们分别位于脑干、边缘系统和新皮层，体现了典型的大脑进化史：爬行类脑、哺乳类脑、人类脑，代表了典型的大脑结构：本能脑、情绪脑、理性脑。

模块化的“低级、古老”大脑结构和网络化的“高级、新”大脑结构之间有明显差异，这种差异使人们自然而然地对两者各自的功能形成了一种看似合理的观点。简单来说，就像一栋建筑，古老的大脑核心区域在地下室处理基本的生物调节功能，在此之上，新皮层则处理更高水平的心理功能。换句话说，“楼上”的皮层处理的是推理和意志，“楼下”的皮层下区域处理情绪以及与有机体本身有关的事务。

然而，这个观点在描述理性决策的神经机制方面有失偏颇。现有的研究结果表明，人的寿命不仅如期望的那样跟新皮层的大小有关系，同样也跟下丘脑皮层下结构的大小的增加有关，而下丘脑是“下层建筑”的主要部分。传统观点认为理性器官是新皮层，但若没有生物调节的配合似乎不能运行，而生物调节一般认为是皮层下组织的功能。看上去，自然界不仅将理性器官构建在生物调节器官的上方，而且也要借助生物调节器官。

驱力(动机)和本能的行为机制既使用了“楼上”的脑区(理性脑)，也使用了“楼下”的脑区(本能脑)，新皮层和旧皮层核心共同成为理性的神经基础。而情绪和感受(情绪脑)则是理性的主人，二者是驱力和本能的调节器，也是驱力和本能的主要目的。为了避免野兽的侵害、恶劣环境的危险，大脑中存在一些神经回路，用来控制如战斗或逃跑这类本能反应。还有大量的特定神经回路和驱力，它们会根据时间和周围温度驱动着有机体寻找合适的光线和温度。此外，大脑中还有一些神经回路是用来控制确保个体基因延续的本能和驱力，如性行为和养育行为。

总的来说，驱力(动机)和本能发挥影响的方式有：直接产生特定行为，通过引起特定生理状态引导个体有意或无意地按某种方式做出行为。实际上，驱力和本能引起的所有行为都对生存有直接影响，如挽救生命的行为；或间接影响，如生活中的趋乐避苦。

把上述的内容冠以心理学标签的话，对自己称之为“认知”和“感受”、对他人称之为“ToM”和“共情”、自己和他人外在的表现称之为“情绪”和“行为”。

所以，调节着我们行为和动机的神经回路(circuit)一定会包含高级中枢和低级中枢。最近的人脑研究强调，在一个单一的实验范式中有效分解不同成分的神经信号是困难的。大脑是一个统一的意识体，即使是我们分离出了一些对应心理/行为的中枢，也不代表相对应的心理/行为就是可以通过仅此靶点完全控制。

在现实世界里，大脑是一台平行分布处理器，某一时刻涌现的意识，是不可还原的，即使是我们现在不断地企图地去还原意识的真相。我认为意识是存在于宇宙的最基本元素，像时间和空间、质量和电荷，不可能再还原的。

认知