首选多药联合治疗新诊断婴儿痉挛的临床疗效及随访研究

姜慧轶;刘仕成;杜琳;单玲;李慧;贾飞勇

摘要：目的 探讨首选多药联合治疗新诊断婴儿痉挛的疗效、对预后的影响及影响因素。方法 (1) 收集自2007年9月～2010年11月本院收治的108例新诊断的婴儿痉挛患儿的病例资料, 首选多药联合治疗, 并进行追踪随访, 对其临床资料回顾性研究。 (2) 治疗方案:采用ACTH、托吡酯、维生素B6、丙种球蛋白多药联合治疗。结果 (1) 108例中90例完全控制, 8例有效, 10例无效, 完全控制率83.3%, 总有效率90.7%; (2) 随访全部患儿5个月～3年, 无1例死亡, 痉挛发作完全控制者中复发率为7.8% (7/90) ;随访其中21例发作完全控制者入院时及痉挛发作完全控制后1个月时Gesell量表测定结果, 无统计学意义, 完全控制6个月时与治疗前Gesell量表测定结果比较, 有统计学意义。结论 (1) 多药联合治疗新诊断婴儿痉挛发作具有较高的完全控制率及有效率, 症状性婴儿痉挛完全控制所需时间长于隐源性婴儿痉挛。 (2) 采用多药联合治疗新诊断婴儿痉挛可提高患儿智能, 有助于改善预后。

关键词：婴儿痉挛联合治疗临床疗效预后

Abstract: Objective To investigate clinical efficacy and prognosis factors of polytherapy on children with newly diagnosed infantile spasms.Methods 108 cases with newly diagnosed infantile spasms were involved from September 2007 to November 2010 in the Department of Pediatric Neurology, and Rehabilitation of the First Hospital of Jilin University.The data were retrospectively analyzed and the follow-up was carried out in outpatient clinic, and the dynamic psychomotor changes of 21 cases with seizure free were monitored at the time points of admission, 1 month and 6 months after spasm free, respectively.Results (1) Of 108 cases in this study, 90 patients were seizure free, 8 cases were effective, and 10 cases were ineffective, so the complete control rate was 83.3%, and the total effective rate was 90.7%. (2) All patients were followed-up for 5 months to 3 years and no one died during the time.7 cases (7.8%) relapsed.There was no significant difference in 21 cases with seizure free on the intelligence test between the time points of admission and one month since seizure free.Intelligence was significantly improved 6 months since seizure free when compared with admission. Conclusion Effective and seizure rates in infantile spasms cases treated with polytherpy are relatively higher, and the time to seizure free in symptomatic ones is longer than that in the cryptogenic cases.Polytherapy for infantile spasms can ameliorate the abnormal EEGs after seizure cessation.Intelligence is improved 6 months after seizure and the prognosis may be improved with polytherapy in children with infantile spasms.
Keywords:Infantile spasms;Polytherapy;Clinic efficacy;Prognosis

婴儿痉挛 (Infantile spasms, IS) 又称West综合征, 是一种婴儿期癫痫性脑病, 常导致认知损害, 目前治疗包括ACTH、大剂量的类固醇激素、维生素B6、托吡酯、德巴金、唑尼沙胺、氨己烯酸等药物, 由于严重的副作用治疗并非总是有效。国内外对于IS 亦无统一治疗方案, 多数学者认为早期控制痉挛发作, 脑电图高度失律快速消失, 利于该病改善预后。本研究对近4年来吉林大学白求恩第一医院小儿神经康复病房应用ACTH、丙种球蛋白、维生素B6及托吡酯等多种药物联合治疗IS取得较好的临床疗效及远期预后情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集吉林大学白求恩第一医院小儿神经康复病房2007年9月～2010年11月新诊断的IS住院患儿108例的临床资料。108例患儿男76例、女32例, 男女比例2.34:1, 病程<2月70例 (64.8%) , ≥2月38例 (35.2%) , 发病年龄最小1.5月, 最大4岁, 3月至1岁者83例, 占77.2%。诊断标准参照国际抗癫痫联盟制定的标准[1]。入选标准: (1) 均为初诊确诊的婴儿痉挛患儿; (2) 未曾使用过抗癫痫药物及激素类药物治疗; (3) 均于我科住院治疗, 同意采用维生素B6、托吡酯、丙种球蛋白、ACTH多药联合治疗方案。

1.2 临床表现和病因

临床表现:痉挛发作形式分为屈曲型、伸展型及混合型, 所占比例分别为67.6% (73/108) 、16.7% (18/108) 及15.7% (17/108) 。病因:症状性82例 (75.9%) , 隐源性26例 (24.1%) 。个人史异常53例 (49.1%) , 其中围产期窒息30例, 颅内出血11例, 先天性遗传代谢性疾病共9例 (包括结节性硬化症6例, 21-三体综合征1例, 甲基丙二酸合并同型半胱氨酸血症1例, 脑面血管瘤病1例) , 早产7例, 低血糖4例, 核黄疸3例, 足月小样儿2例, 病毒性脑炎1例。头部影像学异常73例, 未见异常35例。入院时84例存在精神运动发育落后, 24例精神运动发育正常。

1.3 头部影像学

全组患儿108例均行头部影像学检查, 头部CT 25例, 头部MRI 87例, 其中35例患儿头部影像学无异常, 73例存在异常。CT异常者16例 (阳性率为64.0%) , 其中缺氧缺血性脑病5例, 颅内出血4例, 侧脑室结节和钙化3例, 脑萎缩1例, 蛛网膜囊肿1例, 脑白质发育不良伴多发软化灶1例, 双侧侧脑室周围脑白质密度减低1例。MRI异常者57例 (阳性率65.5%) , 异常者中脑白质发育不良22例, 胼胝体发育不良9例, 颅内出血7例, 巨脑回5例, 脑软化4例, 侧脑室结节和钙化3例, 脑裂畸形3例, 脑积水2例, 病毒性脑炎致大范围脑坏死1例, 脑萎缩1例。经治疗后所有临床发作未控制的10例患儿中, 头部影像学示巨脑回3例, 胼胝体发育不良3例, 侧脑室结节和钙化2例。

1.4 治疗方法

4种药物联合起始应用:ACTH (上海第一生化药业有限公司) :据体重15～40 IU/d起始静点, 待痉挛完全控制后继续静点2w, 后减量为15 IU/d静点1w后停用, 改口服强的松, 起始剂量为1～2mg/ (kg·d) , 每1～2周减量, 2个月内减停;托吡酯 (西安杨森制药有限公司) :起始剂量为1mg/ (kg·d) 口服, 根据病情每1～3d加量, 每次增加剂量为1mg/ (kg·d) , 最大量增至10mg/ (kg·d) ;维生素B6:100～150mg/d连续静点2w;丙种球蛋白:总量为2g/kg, 分3～5d静点, 每月应用1次为1个疗程, 共应用6个疗程。于治疗前、中、后均常规行血常规, 尿常规, 肝酶, 肾功能及电解质水平检查。

1.5 疗效判定标准

1.5.1 痉挛发作控制判定标准

(1) 完全控制:治疗后发作完全控制。 (2) 有效:治疗后发作次数减少≥50%。 (3) 效差:治疗后发作次数减少<50%。 (4) 无效:治疗后发作次数无减少。静滴ACTH满4w, 再进行疗效评价。

1.5.2 脑电图改善判定标准

(1) 完全控制:脑电图高峰失律消失, 无痫性放电。 (2) 有效:高峰失律消失, 仍存在单导多发尖慢波。 (3) 无效:高峰失律继续存在, 脑电图背景无明显好转。

1.5.3 智能测定方法及判断标准

本组108例患儿年龄在3月～4岁之间, 考虑患儿智能水平, 故均采用Gesell发展量表 (DQ≥75为正常, DQ<75为落后) , 对其中21例发作完全控制的患儿进行跟踪随访, 分别于入院时、痉挛发作控制后1个月、发作控制后6个月行Gesell发育量表测定。未做智力测验者根据患儿智力发育情况作出临床判断。

1.6 统计学分析

所有数据均采用SPSS17.0统计软件分析, 采用t检验进行数据分析, 结果以表示, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痉挛发作控制情况

痉挛发作控制情况见表1, 108例患儿中98例有效, 有效时间最快者1d, 最慢者24d, 1～7d起效者80例, 8d以上起效者18例, 平均有效时间6.2±2.9d。74例有效的症状性IS患儿中起效最快者2d, 最慢者24d, 其中1～7d起效者58例, 8d以上起效者16例, 平均有效时间6.2±4.0d。24例有效的隐源性IS患儿中起效最快者1d, 最慢者12d, 1～7d起效者22例, 8d以上者2例, 平均有效时间5.3±2.7d。90例完全控制者中, 完全控制时间最快者1d, 最慢者57d, 其中1～7d控制者33例, 8～14d控制者42例, 2w以内完全控制者75例, 2w以上控制者15例, 平均12.3±9.9d。68例完全控制的症状性婴儿痉挛患儿中, 完全控制最快的时间为5d, 最慢的57d, 其中2w内控制者57例, 2w以上控制者11例, 平均13.6±10.3d。22例隐源性完全控制的患儿中最快者3d, 最慢者23d, 其中2w内完全控制者18例, 2w以上完全控制者4例, 平均8.5±7.2d。将症状性及隐源性IS有效控制时间及完全控制时间行t检验, 显示症状性IS的有效时间略长于隐源性IS, 两者无显著差异。但完全控制时间症状性IS显著长于隐源性IS, 存在统计学差异, 见表2。

2.2 动态脑电图改善情况

24h动态脑电图除典型高峰节律紊乱外, 还包括多种变异型高峰失律脑电图。本组108例患儿, 48例为典型的高峰失律脑电图, 其余为变异型高峰节律紊乱。90例完全控制者患儿完全控制1w内复查动态脑电图结果显示:正常脑电图56例 (62.2%) , 高峰失律消失、散发尖慢波32例 (35.6%) , 仍存在高峰失律2例 (2.2%) , 总有效率97.8%。10例仍存在高峰失律的患儿治疗前均为变异型高峰节律紊乱;其中症状性7例, 隐源性3例。

2.3 智能改善情况

所有患儿入院时均行Gesell智能测定, 就诊时84例存在精神运动发育落后, 24例正常。搜集治疗前、痉挛发作完全控制后1月、6个月Gesell智能测定资料完整的21例患儿, 观察经多药联合治疗后智能改善情况。患儿入院时、痉挛发作完全控制后1月、6月分别行Gesell智能测定所得到数据行单样本自身前后对照的t检验, 结果显示入院时及痉挛发作完全控制后1月内智能测定结果无统计学意义, 但智测结果显示发育商值较前升高, 治疗后6月与治疗前智测结果比较, 各项变量P值均小于0.05, 较治疗前Gesell智能测定结果存在明显差异, 有统计学意义。结果见表3。

2.4 随访

门诊跟踪回访全部患儿5个月～3年, 无1例死亡, 共有7例复发, 复发率6.5%, 5例症状性, 2例隐源性。其中1例为脑炎恢复期, 1例血友病脑出血后遗症, 1例21-三体综合征, 1例先天巨脑回畸形。复发时间在完全缓解后2～23个月, 其中3例应用ACTH治疗后再次缓解;1例血友病乙颅内出血患儿, 血肿机化后脑内形成多发软化灶, 复发后其发作形式转化成LGS, 其余3例放弃治疗。

3 讨论

IS根据是否存在明确病因, 可分为症状性及隐源性。症状性IS可由多种因素引起, 主要有围产期因素、神经皮肤综合征、先天性遗传代谢病、中枢神经系统感染、脑发育畸形、脑血管性疾病等。由严重脑畸形, 颅内感染及结节性硬化引起的IS患儿预后差。本组82例症状性IS患者中因新生儿缺氧缺血性脑病、低血糖、颅内出血及早产等所导致的围产期脑损伤有40例, 在病因中所占比例约为48.8%, 与文献报道结果接近[2]。结节性硬化、21-三体综合征、甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症、脑面血管瘤病等遗传代谢性疾病共9例, 所占比例约11.0%。由此来看, 围产期脑损伤是IS的常见病因, 减少围产期损伤是预防本病的关键;通过孕前科普宣传, 进行遗传代谢性疾病产前筛查, 从而减少IS的发生。据Riikonen[3]对214例IS患儿平均25年随访显示:31%的患儿死亡, 其中1/3于3岁前死亡, 61%于10岁前死亡。生存者中, 18%转变为LGS, 仅36%发作完全停止, 23%可进入普通中、小学校学习。

用ACTH或泼尼松治疗IS, 约50%～75%的患者痉挛发作减少或完全控制同时脑电图得到改善。但单药治疗复发率可达30%, 多在停药后2 个月内复发, 约1/3～1/2 复发的患者再用ACTH治疗仍有效。1940 年Spies首次报道用维生素B6治疗癫痫。Ohtahara首次尝试大剂量维生素B6治疗IS之后, 人们逐渐把它作为治疗IS的药物之一, 有效率约10%～30%, 通常在用药的2w内起效, 起效迅速, 隐源性较症状性疗效好。对于吡哆醇依赖症的患儿为首选。吡哆醛缺乏时, GABA水平降低, 兴奋阈值降低, 易发生惊厥。因此, 维生素B6的应用可起到提高兴奋阈值, 辅助控制发作的作用, 日本已将维生素B6列为治疗IS一线药物。研究表明癫痫患者免疫异常的检出率明显高于正常人群, 表现为 IgA、IgG、IgM水平异常;可检出自身抗体, 抗脑抗体等;T淋巴细胞数量下降, T淋巴细胞亚群的数量和分布异常。免疫机制异常是癫痫发作的病因之一。Ariizumi最早应用人血丙种球蛋白治疗婴儿痉挛, 结果表明该疗法具有一定的效果。其可能机制为: (1) Ig通过其Fc段与脑细胞非特异性结合直接抑制脑癫痫灶的活动; (2) Ig通过中和抗体或通过调节细胞免疫, 抑制抗体的产生, 阻断免疫复合物对靶器官的作用, 抑制癫痫的发作。Glauser等[4]应用TPM治疗IS, 最大剂量为23.7mg/ (kg·d) (15±5.7mg/ (kg·d) , 共治疗11 例IS患儿, 9 例获得≥50%的发作缓解, 其中5 例痉挛发作完全控制。我科近4年来应用本研究中的多药联合治疗方案, 通过108例临床资料统计可见其痉挛发作完全控制率83.3%, 总有效率90.7%, 疗效优于目前文献报道。该治疗方案中所选药物各自具有不同的抗癫痫机制, 药物之间的疗效可能存在着协同作用。

目前国内外研究及报道显示IS预后很差, 尤其是患儿的精神运动发育将严重受损。一项多中心IS随访结果显示约有69%的患儿合并智能低下, 随访发现29%的患儿智商小于35 [5]。既往长期随访研究, 经治疗后存活的IS患儿中, 智能及运动能基本达到常人水平的仅占7.7%～16.0%[6]。王艺等[7]对127例IS患儿进行3年随访研究表明, 86.6%的患儿存在不同程度的智能发育落后。IS存在智能低下的原因考虑:一部分是出生时缺氧导致脑损伤或先天遗传代谢性疾病导致脑组织发育不良等原发疾病所造成, 此类原因所致脑损伤一般生后即出现, 基本不会呈进行性加重;另一部分原因是癫痫放电导致的脑损伤所引起的智能倒退或停滞。

近年来随着新型有效的抗癫痫药物的临床应用, IS临床发作控制率逐渐升高, 但有学者发现部分痉挛控制者中脑电图异常放电情况并未得到平行的改善, 而是存在痉挛控制后的临床下放电情况, 陈国洪[8]结合脑电图及智能测定显示即使痉挛发作控制, 仍存在临床下放电的IS患儿其智能损害仍将会持续, 所以对于IS临床下放电的控制也是检测治疗方案的标准。我科的多药联合治疗不仅痉挛控制率高, 同时脑电图的恢复情况良好, 跟踪随访智能测定情况也较治疗前有明显疗效。搜集入院时、痉挛控制1月内及痉挛控制后6个月均行Gessel智能测定资料完整的21例患儿, 结果显示IS患儿发病后即可发现精神运动功能低下, 表现为粗大运动、精细运动、语言能、应人能、应物能全面落后, 尤以应人能和应物能落后更为明显。临床痉挛发作控制1个月时不能有效的改善其智能情况, 但随着时间推移, 痉挛完全发作控制后6个月, 测粗大运动、精细运动、语言能、应人能和应物能均较入院时有所改善。患儿智能改善的原因一方面在于临床痉挛发作得以控制, 另一方面在于脑电图高峰失律消失, 从而脑功能得到逐步改善。本组全部患儿经多药联合治疗过程中密切监测肝肾功能及血常规、血离子等变化情况, 未见严重不良反应及肝肾功能损害。

参考文献

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