布美他尼治疗儿童孤独症的临床研究

李洪华1姜慧轶2杜琳3王冰4王伟5冯俊燕6李宁7段小燕8贾飞勇9
(1-9.吉林大学第一医院二部儿科神经康复组,130031长春）

摘要：目的 观察布美他尼治疗对诊断的孤独症患儿社会交往、言语及非言语交流、兴趣行为的影响,为儿童孤独症的治疗寻求新的治疗方法。方法 58例诊断为孤独症的患儿分为对照组和治疗组。对照组28例,单纯接受行为分析训练;治疗组30例,单纯给予布美他尼1.0mg/d,分2次口服,疗程3个月。两组均于治疗前后行ABC、CARS、CGI评估;对治疗组于治疗前及治疗后1个月、2个月、3个月复诊进行血常规、尿常规、肝功能、心肌酶、肾功能、血电解质、血糖及心电图评估。结果 治疗后3个月两组ABC及CARS总分、SI评分与治疗前比较均有明显降低,且差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后3个月两组组间差别不明显,差异无统计学意义(P>0.05);治疗组3个月随访过程中,未发现药物不良反应。结论 本研究提示,布美他尼可减少儿童孤独症的某些症状,起效较快,而没有明显的不良反应。

关键词：孤独性障碍儿童布美他尼氯离子应用行为分析疗法

Abstract: Objective To observe the effects of oral bumetanide on the aspects of the social interaction,verbal and nonverbal communication,interests and behavior of diagnosed children with autism,and seek a new treatment for the therapy of the children with autism.Methods Fifty eight cases with diagnosed autism were divided into two groups:control group(28 cases)and treatment group(30 cases).The control group only accepted ABA training and the bumetanide was orally administrated at the dose of 0.5 mg,twice a day to the treatment group.The assessment of ABC,CARS and CGI was performed at the time points before and at the end of 1st and 3rd month after the initiation of treatment between the two groups,and laboratory tests such as blood routine test,urine routine test,liver function test,renal function test,blood electrolytes,blood glucose and ECG were examined in the treatment group.Results After three months treatment,total scores of ABC,CARS and SI of the two groups were lower compared to prior to treatment and the differences were statistically significant(P<0.05),however,there was no significant difference between the two groups(P>0.05).During the three months follow-up,abnormality was not found in the laboratory data of the treatment group.Conclusions Bumetanide can decrease autistic behaviors without side effects.

Keywords:Autistic disorder;Child;Bumetanide;Chloride ion;Applied analysis behavior

孤独症是发生于儿童早期的神经系统发育障碍,以社会交往障碍、沟通障碍、局限性、刻板性、重复性行为为主要特征。其病因及发病机制尚不清楚。孤独症患儿给家庭和社会带来了沉重的经济负担,在美国抚养和教育一个孤独症患儿的费用已高达320万美元[1]。由于孤独症是儿童发育障碍性疾病,将持续终生,因此寻找一种非药物治疗措施非常必要。研究表明,针灸、推拿疗法、听觉统合训练、排毒疗法、神经反馈疗法可用于治疗孤独症,但目前尚无完善的资料及数据证明这些疗法的有效性[2]。应用行为分析疗法(applied behavioral analysis,ABA)是采用行为主义原理,以正性强化、负性强化、区分强化、消退、分化训练、泛化训练、惩罚等技术为主,矫正孤独症患儿的各类异常行为,同时促进患儿各项能力的发展的一种疗法,大量研究表明ABA可减少孤独症的重复刻板行为,改善患儿社交及沟通能力,是治疗孤独症的有效措施[3-4]。Billstedt等[5-6]随访研究发现,60%～75%的孤独症患儿至成年期生活质量低,预后差。

迄今为止,尚无特效药物治疗儿童孤独症,利培酮是美国FDA批准的第1个孤独症用药,可以显著减少孤独症儿童的兴奋、多动、暴躁、睡眠障碍,但由于其常见的不良反应如体重增加、疲劳、嗜睡、颤抖、遗尿等而限制了其应用[7-8]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质,但在未成熟神经元内由于Na+-K+-2Cl-共转运体1(Na+-K+-2Cl-co-transporter 1,NKCC1)的早期表达,从而引起氯离子在细胞内堆积,氯离子顺浓度差外流从而导致GABA起兴奋性作用[9]。研究提示,癫痫及孤独症儿童大脑神经元内由于氯离子的细胞内堆积从而使GABA由抑制性作用变为兴奋性作用是本研究的理论依据[10-11]。布美他尼作为NKCC1离子通道抑制剂,通过减少氯离子胞内堆积调节GABA的功能,从而可以用于儿童孤独症的治疗。Lemonnier 等[12]随访观察了5例口服布美他尼的孤独症患儿,治疗后3个月患儿社会交往及非言语交流能力较前均有进步,初步提示布美他尼治疗儿童孤独症有效。为进一步证实布美他尼治疗儿童孤独症的有效性,我们将单纯口服布美他尼组作为治疗组,单纯接受ABA训练组作为对照组,随访观察3个月,观察布美他尼对儿童孤独症核心症状的影响,结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

2010年10月至2011年12月在我院小儿神经康复门诊初次确诊或既往确诊但未给予治疗,满足以下标准的孤独症患儿58例:(1)符合国际疾病分类ICD-10孤独症诊断标准,且监护人同意给予相关康复及药物治疗,签署知情同意书,并通过吉林大学第一医院伦理委员会批准;(2)入组前尚未给予康复及药物治疗;(3)无其他神经、精神疾病及染色体、遗传代谢性疾病。按父母或监护人的意愿分为康复训练治疗组(对照组),布美他尼治疗组(治疗组),其中对照组28例,平均年龄(4.5±1.7)岁,男24例,女4例;治疗组30例,平均年龄(4.5±1.9)岁,男26例,女4例。

二、研究方法

1.治疗:

康复治疗:康复训练采用ABA疗法,1 d 2次,1次2～3 h,疗程3个月。布美他尼(桂林南药股份有限公司,1 mg/片,批号:H45020938)起始剂量0.5 mg/d,平均剂量1.0 mg/d,最高剂量2 mg/d,分次口服,疗程3个月。治疗前患儿家长或监护人均已签署知情同意书。

2. 评估工具和方法:

由经过培训的专业医师于治疗前后进行孤独症行为量表(autism behavior checklist,ABC)[13]、儿童孤独症评定量表(childhood autism rating scale,CARS)[13]及临床疗效总评量表(clinical global impression,CGI)[14]评分。ABC共57个项目,总分149分,其中感觉10项(30分)、交往11项(35分)、躯体12项(28分)、语言13项(31分)、生活自理11项(25分),分值越高,孤独症症状越严重;CARS共15个项目,每个项目4级评分,每级评分意义依次为“与年龄相当的行为表现”、“轻度异常”、“中度异常”、“严重异常”。根据患儿的表现及每一级评分的具体描述性说明来评定等级,并分别计为1、2、3、4分,总分<30分为非孤独症,总分30～36分为轻至中度孤独症,总分≥36分为重度孤独症。CGI是一份总体评定量表,用以评定临床疗效,包括病情严重程度(severity of illness,SI)、疗效总评(global improvement,GI)、疗效指数(efficacy index,EI)三部分,疗效指数>1.0,为有效,<1.0,为无效。以ABC、CARS总分及单项分、CGI-SI评分的减低值判定疾病严重程度的改善情况。

3. 不良反应监测:

布美他尼目前主要以利尿剂应用于临床,其常见的不良反应与水、电解质紊乱有关,如低血钾症、低钠血症以及与此有关的口渴、心律失常等,少见不良反应有肝功能损害,高糖血症,尿糖阳性,高尿酸血症等,因此本研究对治疗组于开始治疗前及治疗后1个月、2个月、3个月行血常规、尿常规、肝功能、心肌酶、肾功能、血电解质、血糖、心电图检测。

三、统计学分析

应用SPSS 13.0进行统计分析。对两组一般特征资料、ABC、CARS及CGI各项评分进行描述性分析,数据以均数±标准差(x¯±s)表示。两组组内治疗前后比较采用自身配对t检验分别对各组ABC、CARS、SI评分及各单项分进行检验;两组组间治疗后ABC、CARS总分及各单项分、SI、GI、EI进行两独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组一般特征资料

两组年龄、起病年龄、病程、母孕年龄、父育年龄、出生体重采用两独立样本t检验,性别、阳性家族史、胎次、分娩类型、出生窒息史、爬行史、语言发育史构成比采用χ2检验,组间差异均无统计学意义(P>0.05),结果见表1。

二、两组治疗前后ABC评分变化

1. 组内比较:
治疗后两组ABC总分及各单项分与治疗前比较均有降低。对照组仅接受康复治疗,治疗后1个月与治疗前比较,ABC总分及单项分中交往能力分数均降低,差异有显著性(P<0.05);治疗后3个月与治疗前比较,ABC总分及单项分均有降低,且差异有显著性(P<0.05),与治疗后1个月比较,ABC总分及单项分中除躯体运动能力外均有降低,差异有显著性(P<0.05)。治疗组仅接受布美他尼治疗,治疗后1个月与治疗前比较,ABC总分及单项分均降低,差异有显著性(P<0.05);治疗后3个月与治疗前比较,ABC总分及单项分差异有显著性(P<0.05),与治疗后1个月相比较,ABC总分及单项分变化不明显,差异无显著性(P>0.05),见表2。

注:与治疗前比较,aP<0.05;与治疗后1个月比较,bP<0.05;与同期组间比较,cP<0.05

2. 组间比较:

在同一时间段内分析两组疗效。治疗前两组ABC总分及单项分无明显差异;治疗后1个月治疗组ABC总分及单项分中除生活自理分数外均明显低于对照组,且差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月两组ABC总分及单项分差异不明显,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

三、两组治疗前后CARS评分变化

1. 组内比较:

治疗后两组CARS总分及各单项分与治疗前比较均有降低。对照组治疗后1个月与治疗前比较,单项分中人际关系分数降低更明显,差异有显著性(P<0.05);治疗后3个月与治疗前比较,CARS总分及单项分中人际关系、模仿、与非生命物体的关系、对环境变化的适应、言语交流、活动量大、总印象评分降低更显著,差异有统计学意义(P<0.05),与治疗后1个月比较总分差异无显著性,单项分中,模仿及言语交流降低更明显,差异有显著性(P<0.05)。治疗组治疗后1个月与治疗前比较,CARS总分显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),单项分中,人际关系、情感反应、总的印象降低明显,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月与治疗前比较,CARS总分降低明显,差异有显著性(P<0.05),单项分中,人际关系、模仿、情感反应、对环境变化的适应、听觉反应、近处感觉反应、活动量大、总的印象亦明显减低,差异有显著性(P<0.05),与治疗后1个月比较,CARS总分无明显变化,差异无显著性(P>0.05),单项分中,模仿及近处感觉反应评分进一步降低,差异有显著性(P<0.05),见表3。

2. 组间比较:

在同一时间段内分析两组疗效。治疗前两组CARS总分及单项分无明显差异;治疗后1个月对照组单项分中模仿评分低于治疗组,且差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月对照组单项分中模仿、言语交流评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),总分差异无显著性(P>0.05),见表3。

四、两组治疗前后CGI评分变化

1. 组内比较:

治疗后两组SI评分较治疗前均有降低。对照组治疗后1个月SI评分虽有降低,但差异无显著性(P>0.05);治疗后3个月与治疗前比较,SI评分降低明显,差异有显著性(P<0.05),与治疗后1个月比较,SI评分进一步降低,差异有显著性(P<0.05),GI评分略有降低,EI评分略有升高,但差异无显著性(P>0.05)。治疗组治疗后1个月SI评分即有明显降低,且差异有显著性(P<0.05),治疗后3个月与治疗前比较,SI评分亦有明显降低,差异有显著性(P<0.05),但与治疗后1个月比较,SI、GI及EI评分变化不明显,差异均无统计学意义(P>0.05),结果见表4。

2. 组间比较:

在同一时间段内分析两组疗效。治疗前两组SI评分无明显差别,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后1个月治疗组SI、GI评分略低于对照组,EI评分略高于对照组,但差异均无显著性(P>0.05),治疗后3个月两组SI、GI及EI评分差异不明显,差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

五、退出原因及不良反应观察

3个月的随访过程中共退出3例,对照组1例,治疗组2例,对照组因经济及家庭原因退出1例,治疗组因疗效不满意1例,不能耐受不良反应(尿量多)1例。治疗组治疗前后3个月随访过程中,血常规、尿常规、肝功能、心肌酶、肾功能、血电解质、血糖、心电图均未发现异常,治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。

讨论

本研究通过对单纯口服布美他尼及单纯接受康复训练两组进行3个月的随访观察,结果显示:单纯口服布美他尼治疗可改善孤独症患儿的社会交往、交流能力及刻板重复行为而且没有明显的不良反应;治疗后1个月,治疗组ABC总分及单项分均低于对照组,且两组组间差异有显著性,提示治疗后1个月单纯口服布美他尼治疗效果优于单纯康复训练治疗,治疗后3个月两组ABC评分比较无明显差别,CARS单项分中模仿及言语交流评分对照组低于治疗组,提示治疗后3个月单纯康复训练治疗对改善患儿模仿及言语交流能力优于单纯口服布美他尼治疗。

孤独症是以社会交往障碍、交流障碍、重复刻板行为为主要特征的神经发育障碍。最近的流行病学研究表明其发病率为1%～3%,3岁以内起病[15]。关于孤独症干预措施的研究主要集中在以下六个领域[16]:感觉统合和感官为基础的干预;促进社会交往的干预;促进技能发展的干预;社会认知技能培训;家长或家长介入的干预;强化行为干预。大量研究表明以ABA训练为基础的康复干预措施可以明显减少儿童孤独症的异常行为,改善社交及交流能力,改善患儿预后[17-19]。ABA训练采用行为主义原理,并且容纳了美国国家研究委员会所确定的所有对治疗儿童孤独症有效的教育和治疗方案的影响因素[20-21],所以我们的研究选用了ABA训练作为康复干预措施。行为和教育干预是目前孤独症的主要治疗措施,但由于目前的研究缺乏一致性数据,难以证实孤独症患儿症状的改善是否有临床意义,且干预治疗时间长,疗效慢。利培酮可以减少孤独症患儿异常行为,但不能改善孤独症患儿的核心症状如社会交往障碍、交流障碍,且由于明显的不良反应限制了其临床应用。GABA是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质,但在大脑神经元发育过程中由于NKCC1的早期表达,而向细胞外转运氯离子的K+-2Cl-共转运体2(K+-2Cl-co-transporter 2,KCC2)在后期才发挥作用[22],从而使未成熟神经元内氯离子水平较成人高,导致GABA起兴奋性作用。同时,氯离子的调节会因各种损伤、癫痫发作、孤独症、神经系统发育异常而改变,从而使GABA的抑制性作用转变为兴奋性作用[23-24]。研究提示GABA信号系统在儿童孤独症的发病中起到重要作用[25]。基因水平上部分孤独症患儿15号染色体长臂近端缺失,这正是GABA的受体亚基基因3所在的部位[26]。在癫痫、孤独症或其他损伤后由于氯离子的动态改变而使GABA由抑制性作用变为兴奋性作用是本研究的基础。布美他尼作为NKCC1离子通道抑制剂,其可能的作用机制是通过抑制氯离子内流从而使发育过程中大脑内起兴奋作用的GABA恢复为抑制性作用,进一步调节GABA的功能,从而可以用于儿童孤独症的治疗。2010年Lemonnier等[12]观察了5例单一口服布美他尼的孤独症患儿,结果初步提示布美他尼可改善儿童孤独症的核心症状,且年龄越小效果越明显。我们的研究结果提示布美他尼改善了孤独症患儿的社会交往及非言语交流能力,言语交流能力未见明显变化,而没有明显的不良反应,进一步证实了Lemonnier等的研究。

通过比较ABC、CARS及CGI评分变化,我们的研究结果提示单纯口服布美他尼可改善儿童孤独症样行为,口服1个月疗效优于单纯ABA训练,起效较快,而且没有明显的不良反应,治疗3个月后单纯ABA训练治疗患儿的模仿及言语交流能力改善更明显,优于单纯口服布美他尼治疗,提示单纯口服布美他尼治疗长期疗效可能低于康复训练治疗,布美他尼可以作为儿童孤独症的药物添加治疗。因为本研究时间及样本数有限,而且缺乏随机双盲及安慰剂对照研究,所以需要更多大样本临床及实验研究,并进一步探测布美他尼治疗孤独症的作用机制、布美他尼联合ABA训练的疗效以及单纯口服布美他尼长期维持治疗疗效及安全性。

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