KIRREL3基因突变引起生长迟缓和智力缺陷1例报道

潘维伟.李在玲

北京大学第三医院，北京100191

【关键词】：生长迟缓；智力缺陷；神经发育障碍；常染色体显性遗传病；KIRREL3基因突变

中图分类号:R725.9文献标识码：C文章编号：1008-6579(2021)04-0463-02doi：10.11852/zgetbjzz2020-0891

前言

KIRREL3基因缺陷型疾病为一种罕见的常染色体显性遗传病，理论上有一条染色体发生致病性突变即可致病。临床表现主要是神经发育障碍如：智力障碍、孤独症谱系障碍。该病病例罕见，国内尚未报道。为了更好地认识此疾病，现将2019年北京大学第三医院2019年3月收治的1例KIRREL3基因突变引起生长迟缓和智力缺陷的患儿结合文献报道对此病进行总结分析。

1临床资料

患儿，女，11岁，因“生长发育缓慢8年”于2019年3月5日住院。患儿8年前开始生长缓慢，每年身高增长3〜5cm。无挑食、偏食。无慢性腹泻、结核病、肿瘤等慢性病，无反复呼吸道感染病史。查体：T36.2°C，心率90bpm,呼吸20bpm,血压112/74mmHg,身高134cm,体重25kg。神清、精神可，皮肤黏膜干燥、粗糙，皮下脂肪薄，心肺腹及神经系统查体未见异常。根据其身高、体重均低于同年龄、同种族、同性别儿童2个标准差(2s),故诊断：矮小症、营养不良。入院后于3月6日完成精氨酸-胰岛素低血糖生长激素激发试验。监测静脉注射精氨酸前、注射后30,60及90min生长激素分别为：0.2、5.52,1.173-45ng/ml。90min取血时同时测血糖,后给予胰岛素0.1U/kg,监测血糖降至2.8mmol/L以下，激发成功。而后于120、150、180min分别取3次血查生长激素分别为：3.95、7.72,4.52ng/mlo结果评价：生长激素部分缺乏。完善其他化验检查：血常规:WBC4.83X109,RBC4.64X10”,HGB143g/L.PLT143X10LN%40.1%,尿常规、便常规正常。肝功能、肾功能、心肌酶、电解质、血脂、血糖、血氨、乳酸、免疫7项、淋巴细胞亚群、甲状腺功能、微量元素、自身免疫抗体、术前八项均正常。人绒毛膜促性腺激素0.3U/ml、垂体泌乳14.7ng/ml、卵泡生成素2.04mU/ml、促黄体生成素0.13mU/ml、雌二醇166pmol/L、睾酮TV0.69nmol/L均正常。促肾上腺素皮质激素33.3pg/ml.25-羟维生素测D16.9ng/ml,胰岛素8.5mU/,胰岛素样生长因子233ng/ml。皮质醇：0：00Am1.1?g/dl、8：00Am14.3Mg/dl,16：00Am16.6Mg/dl,腹部CT：双侧肾上腺未见明显异常。X线：左手所见大致符合骨龄、脊髓骨质未见异常。腹部超声未见异常。住院2d完善检查后出院。出院后电话追踪患儿在当地医院完善韦氏儿童智力量表评分为55分,诊断轻度智力缺陷。

完善患儿基因和染色体检查结果(监护人因均为养父母，故未做家系分析)如下。基因:KIRREL3,突变信息:c.608delGchrll-126333186p.G203Afs*114测序深度突变比例=56/33(0.37),该样本在此基因外显子区域发现一处杂合突变：

图1受检位点Sanger测序图片

2讨论

KIRREL3是哺乳动物KIRREL基因家族的一员，它包含另外两个成员KIRREIA和KIR-REL2。哺乳动物KIRREL基因家族的果蝇同源基因KIRRE在胚胎发育过程中作为一种化学引诱剂参与肌肉细胞融合过程5。此外，其他研究报道，KIRREL3参与了神经回路形成的各种过程，包括神经元迁移、轴突束化和突触形成「雹］。

Tamir-Livne等E发现小鼠的KIRREL3是一种肌松质粘附分子，它促进了原代肌祖细胞向梭形肌细胞的形态转变，并在融合前参与了肌细胞间的紧密相互作用。Peter等⑸用PCR和Westernblot方法检测了静息和轻度运动后骨骼肌损伤的KIR-REL3。用2种不同的抗KIRREL3蛋白抗体通过测序和蛋白质印迹验证K/RREL3mRNA的表达。KIRREL3在成人骨骼肌中至少有3个剪接变异体表达。重要的是，所有剪接变异体的mRNA并不总是存在，这一发现具有潜在的生理相关性。这些发现说明了KIRREL3可能与人类骨骼肌发育和生长相关。

Bhalla等⑹研究发现：一个女性智力障碍患者的染色体易位t（ll；16）破坏了2个编码假定细胞粘附分子CDH15（钙粘蛋白超家族）和KIRREL3C免疫球蛋白超家族）的基因。在神经元细胞中，人类KIRREL3与突触支架蛋白CASK共定位和相互作用，突触支架蛋白CASK最近与X连锁的脑畸形和智力障碍有关。这表明CDH15和KIRREL3的改变，无论是单独还是与其他因素结合，都可能造成患者的智力障碍。

Guerin等⑺报道的Jacobsen综合征合并孤独症谱系障碍（autisticspectrumdisorder,ASD）的病例首次提示KIRREL3基因断裂与ASD的关系。1名4岁ASD女童在接受和表达语言方面有明显的延迟，在社交和眼神交流方面有困难。通过对患儿染色体进行测序其特征是11号染色体长臂远端7〜20mb的缺失，其基因KIRREL3位点在llq24.2-q24.3有2899mb的间质缺失。

Su-Yeon等弱报告称，成年移除基因KIRREL3小鼠尽管海马和齿状回的突触功能正常，但仍表现岀中度多动和新物体识别记忆受损。Hisaoka等⑴研究显示，移除KIRREL3基因小鼠表现出类似孤独症的行为，包括社交和交流障碍、重复行为、感觉异常以及多动症。KIRREL3也是突触细胞粘附分子之一，其参与了突触细胞粘附分子的编码，这些基因突变的小鼠表现出类似孤独症的行为和突触功能障碍区。最近，基因研究显示,KIRREL3的亲属中的基因突变与神经发育障碍有关，包括人类的智力残疾和自闭症口门。

总之,在神经系统中,KIRREL3参与神经元迁移、轴突束聚和突触形成。最近,KIRREL3基因突变与神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍）和智力残疾风险增加之间的遗传联系被报道。本患儿以生长发育缓慢8年入院，诊断矮小症和营养不良，在与家人交流中了解到患儿内向，学习差的表现，住院期间完成生长激素激发试验。结果评价：生长激素部分缺乏。出院后完善韦氏儿童智力量表评分，诊断轻度智力缺陷。通过染色体、基因检查回报为KIR-REL3基因突变伴染色体异常。本病在国内为首次报道。该患儿除智力缺陷外，还伴有生长发育迟缓，目前尚无文献报道KIRREL3基因突变的患儿表型为生长落后，考虑可能与KIRREL3参与骨骼肌的形态转变，在融合前参与了肌细胞间的紧密相互作用相关，但还需要实验证实。提示今后在临床中遇到生长发育落后伴智力障碍或注意力缺陷的患儿，要完善KIRREL3基因的检查，更早的可以明确病因，尽早进行干预。

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