综合康复训练治疗巨脑回畸形儿童复杂功能障碍1例及文献回顾

彭穗英1，王晓兰1，周晓明2，冯蓓蓓1，王伟铭1，刘恩桐3△
(1.中山大学附属第六医院，广东广州510655；2.广州医科大学附属脑科医院，广东广州510370；
3.深圳恒生医院，广东广州518115)

[摘要]巨脑回畸形是由胚胎发育期神经元分化移行异常引起大脑皮质构成障碍的一种先天性疾病。由于巨脑回畸形发病率低，目前对该病的研究主要集中在病因及发病机制探索方面，而对有助于提高患者生存质量的康复治疗鲜见系统性总结报道。我科对1名巨脑回患儿进行了运动与作业康复训练、吞咽、言语治疗、药物治疗、中医针刺等综合康复治疗，取得较满意的临床效果，现将有关临床资料加以总结并进行相关文献回顾。
[关键词]巨脑回畸形；复杂功能障碍；康复治疗策略
[中图分类号]R748[文献标识码]B[文章编号]1008-1879(2022)20-0068-05
DOI：10.19787/j.issn.1008-1879.2022.20.017

巨脑回畸形是一种由胚胎发育期神经元分化移行异常引起大脑皮质构成障碍的先天性疾病[1]，该病患儿常在运动、语言及认知方面表现出不同程度的发育迟滞[2]。目前研究认为引起神经元移行异常的原因主要为基因遗传及突变，已发现的常见异常位点包括常染色体17p13.3处的LIS1基因及性染色体Xq22.3-q23处的DCX基因[3]。近亲结婚为巨脑回畸形患者家族史的一个显著特点[4]，也有研究指出产前使用止痛剂、抗生素、甲状腺素、麻黄碱等药物及妊娠早期阴道出血、频繁上呼吸道及泌尿系感染、低血压、X光接触史等均有可能增加巨脑回畸形发病的风险[2]。由于巨脑回畸形发病率较低，目前对该病的研究主要集中在病因及发病机制探索方面[5-6]，而对有助于提高患者生存质量的康复治疗鲜见报道。我科对1名巨脑回患儿进行了综合康复治疗并取得满意效果，现将有关资料加以总结。

1临床资料

吕某，女性，2岁10月，因“言语、行走不能2年余”入院。患儿出生7个月会抬头，12个月时在两手支持下能坐，20个月在家属扶助下站立1~2s，至今仍不能行走；患儿喜坐，可俯爬，爬行模式为腹部着地的匍匐爬行。18个月会发“妈”。患儿母亲孕期身体健康，否认感冒、服药及毒物接触史。患儿在孕43周出生、产程顺利，出生时阿普加评分正常，出生体重2.9kg，身长不详。出生后母乳喂养，患儿8个月起逐渐添加各类辅食，现饮食结构已同成人。患儿无抽搐发作史。父母体健，无传染病及毒物接触史，无家族性遗传疾病，父母非近亲结婚，非单亲家庭。神经系统查体：神志清楚，哭声响亮，仅可发“ba”、“ma”等单音节；注意力不集中，检查欠配合；脊柱生理弯曲存在，运动无受限，四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力4+级，双侧膝关节过伸畸形，左膝关节PROM5°~130°，右膝关节PROM5°~125°。近端肌力，远端肌力不配合检查。腱反射正常，病理反射未引出；拼鑲嵌板、搭积木、画线、认图形等项目模仿操作差。在当地医院头颅磁共振检查提示：双侧大脑皮质弥漫性增厚，脑沟变浅，脑回减少，符合巨脑回畸形[7]，见图1。

2治疗方法

2.1评估方法

2.1.1吞咽言语能力(1)摄食吞咽功能检查：流质食物，饮水量30mL时有口角流出，无呛咳。小儿喂食软食物，避免硬的固体食物，需进食特殊类型食物。(2)Frenchay构音障碍评定：反射——流涎D级；构音器官——下颌静止状态下D级，唇静止状态下D级，舌、软腭等不配合检查；构音检查——发声，语音不配合检查。
2.1.2语言能力s-s语言发育迟缓评价法[8]评价言语能力。
2.1.3神经发育检查Gesell婴幼儿发育量表[9]评估整体神经发育评估。
2.1.4运动能力采用粗大运动能力测定(GMFM-88)量表[10]评估运动能力。
2.1.5功能诊断吞咽障碍、构音障碍、精神发育迟滞。

2.2治疗经过

采用综合康复训练治疗，包括运动与作业康复训练、吞咽、言语治疗、药物治疗、中医针刺，连续治疗6周。
2.2.1运动与作业康复训练(1)依据神经发育疗法[11-12]，利用Bobath球进行骨盆带的前后倾控制，限制异常运动和姿势，提供正确的感觉输入，每天1次，每次30min。(2)垫上活动及高椅坐位训练上肢手功能[13]，包括不同高度取接物品、堆积木游戏等，每天1次，每次20min。(3)坐站转移，扶持站立训练，平衡杠内扶持及手推车步行训练，每天1次，每次20min。(4)运用数字OT评估与训练系统(型号FlexTable，FT201，中国出产，广州市章和电气设备有限公司)，该平台使用多点触控技术，提供融合视觉、听觉、触觉等多感官的上肢运动控制互动训练，患儿在扶站状态下进行每天30min的认知训练。
2.2.2吞咽、言语治疗(1)吞咽治疗：神经肌肉电刺激，多感官刺激；(2)语言训练：①事物基础概念、语言等认知训练、实物及彩图、重复练习；②手势语训练、事物及状况的手势模仿[14]；③自言自语、自我对话；④沟通行为诱发，沟通情景、游戏训练法。
2.2.3药物治疗采用促智药物奥拉西坦口服，每日两次，每次0.8g[15]。
2.2.4中医针刺取穴于头部——州圆，上肢——灵骨、大白，下肢——失音，每天1次，每次留针30min。

3治疗效果

3.1运动能力

治疗后患儿坐位平衡好，在较强外力推动下仍能保持平衡。自主翻身动作迅速、流畅，爬行模式为四点跪位爬行，可独自从坐位站起，独自站立可持续20~30s，扶持站立可持续3min。双下肢肌力上升到5级，下肢体佩戴支具后可纠正膝关节过伸现象，在牵手或扶墙情况下行走约8m。训练前GMFM粗大运动量表得分为卧位及翻身84.31%、坐位68.33%、爬行与跪位47.62%、站立7.70%，行走跑步及跳跃0.00%；训练后相应得分为卧位及翻身98.04%、坐位90.00%、爬行与跪位71.43%、站立25.64%，行走跑步及跳跃22.20%，见表1。
表1综合康复治疗前后GMFM得分比较

3.2吞咽、语言能力

训练后患儿语言及手势语提示可理解部分事物名称，她可清楚发“妈妈、爸爸、汪汪、要”等1~2音节词语，自发无意义音节增多；能用点头，摇头及指物等手势语表达需要。训练前语言发育s-s法为符号形式-指示内容的关系处于阶段2-1事物功能性操作、2-2事物的匹配和2-3事物的选择均未能通过。基础性过程检查处于1岁前年龄水平，交流态度一般。Frenchay构音障碍评定：构音器官检查分级，流涎D级，下颌静止状态D级，唇静止状态D级。训练后s-s法发育阶段上升至3-1手势符号阶段(符号形式-指示内容的关系的阶段分5阶段，第1阶段-对事物，事态理解困难；第2阶段-事物的基础概念；第3阶段-事物的符号；第4阶段-词句，主要句子成分；第5阶段-词句，语法规则)，基础性过程(操作性课题)上升至1岁5个月部分年龄水平；交流态度好。其他检查：Frenchay构音障碍评定，流涎分级从D级上升到C级，唇分级从D级上升B级，下颌分级从D级上升B级(Frenchay评分：分ABCDE五级，A级指正常，B级以下异常)听力检查正常。

3.3认知能力

训练前患儿注意力不集中，拼镶嵌板、搭积木、画线、认图形等项目模仿操作差，训练后患儿注意力可保持30s至1min，拼镶嵌板、搭积木、画线基本能模仿完成，能识记圆形，三角形。训练前Gesell神经发育商数(DQ)为适应行为20.13、大运动行为17.73、精细运动23.33、语言行为23.33、个人社交行为18.96；训练后相应发育商数为适应行为35.86、大运动行为32.94、精细运动45.16、语言行为27.45、个人社交行为36.54，见表2。
表2综合康复治疗前后Gesell发育商数比较

4讨论

巨脑回畸形是一种胚胎发育期神经元分化移行异常引起大脑皮质构成障碍的先天性疾病[1]。胚胎期，神经元在化学信号引导下由脑室周围向外逐渐迁移并形成大脑皮质。正常分化的皮质应包含6层细胞结构，而巨脑回畸形患者神经元迁移不完全，往往仅包含4层细胞结构，在大体病理上则表现为脑回减少、脑沟变浅，大脑皮质呈“光滑”状[3]。巨脑回畸形患儿常表现出运动、语言及认知发育迟滞，对患儿的生活造成巨大影响[2]，与我科对患儿在运动、语言、认知方面的评估结果一致，均表现出极重度发育迟滞(Gesell评分DQ<25)，其中大运动中的站立、行走、跑步跳跃能力及语言能力缺失尤为突出(GMFM对应得分为7.70%、0.00%)。
而由于巨脑回畸形发病率较低且重型患儿难以生活至成年[16]，临床对该病康复治疗方案及疗效的观察尚无统一标准，希望本病例总结能对该方面有所补充，为该病临床研究提供更多证据。
人类的神经网络在一生中均处于动态变化之中，通过学习与训练，神经元之间可以建立新的、更广泛的连接通路[17]。而神经元等由神经干细胞分化而成，有研究表明运动、行为学训练可以促进移植的神经干细胞迁移、分化，并提高移植细胞在脑梗死大鼠脑内的存活率，促进神经功能障碍的康复，对神经行为学改善也有一定的促进作用[18-19]。另一项研究表明，使用运动再学习疗法训练(主要为增加运动控制能力)对脑缺血损伤猴的神经功能障碍改善显著，能够促进脑血流量增加，一定程度下促进神经再生，而且对其意识形态、自我控制能力、平衡能力等症状体征改善明显[20]。我科对患儿采取的对症强化训练，制定了包含运动、语言及认知训练在内的综合康复训练方案，与上述运动训练目的方法类似。其结果显示患儿的运动能力提高明显，且其运动功能恢复相较于相似残障程度的脑瘫患儿恢复快；流涎症状明显改善，认知能力有一定程度改善，非语言表达能力明显进步，而语言功能改善不明显。患儿运动能力的改变与前述研究的结果类似，因此推测其可能是由于巨脑回畸形这个疾病主要是神经细胞迁移异常，神经元细胞仍具有较强的再发育及再分化能力，而脑性瘫痪则多为神经元缺血死亡所致，因此在短期使用对症的强化运动训练后可使患儿一定程度下增加神经元细胞的增殖分化，增加脑血容量，改善其自我控制、平衡能力等。该推测可借助脑功能磁共振成像及弥散张量成像技术加以验证[21]，并需要长时间的病例对照观察，这将是下一步的研究方向。而对于其语言、认知能力的改变，可能与控制该种能力的神经通路的复杂性相关。运动的神经通路构成较为简单，容易通过训练改善通路连接。而语言神经通路构成较为复杂，短期训练难以明显改善通路连接。而且语言为人类特有的抽象高级神经功能，其学习难度很大，故需要更为漫长的训练过程。
近年来，人们发现经络与微循环存在着密切的关系，经络是中医理论的精髓，微循环的结构与经络循行存在相似之处，微循环的血流灌注量能够反映经络的循经感传现象[22]。针刺疗法可通过多环节、多途径、多层次调节机体微循环状态，且有着效果持久、调节全身、不良反应小等优点。在生理状态下，针灸可调整机体达到最佳的微循环生理状态；病理状态下，针灸可有效改善微循环障碍，使机体趋于平衡状态。大量动物实验表明，针刺可通过调节脑缺血区的灌注及脑微血管自律运动，改善脑部的微循环状态。李丽等[23]研究发现，头排针治疗前后，脑梗死患者颈动脉的血流速度及血流量均有显著升高，认为头排针治疗能在短期内增加颈动脉血流量，提高为脑循环供给的总能量，改善微循环指标，但颈动脉系统总能效率(振荡总能与总能量的比率)在治疗后无显著变化。同时，这种良性调节作用会体现在不同腧穴上。
本研究也给患儿使用了促智药物奥拉西坦，并进行了促进神经发育针刺治疗。奥拉西坦作为临床上常用的促智药物之一，其对于血管源性痴呆、脑性瘫痪均有较好的治疗效果[24]。其作用机制为激活腺苷酸激酶和作用门冬氨酸受体，升高大脑皮质和海马部分乙酰胆碱转运，提高胆碱摄取亲和力和促进大脑对葡萄糖、氧气的代谢，从而保护和修复神经元，改善记忆、思维和学习能力[25]。尚有研究证实，奥拉西坦能够促进大脑皮层联络纤维束重塑，从而实现功能恢复[26]。同时，该药毒副作用小，适用于儿童[25]。此病在中医学上属于脑病范畴，针灸在治疗脑病及修复神经上具有确切的疗效。董氏奇穴针法在治疗和调神脑病上具有明显的优势，因此采用董氏奇穴针刺州圆、灵骨、大白、失音。州圆位于头顶，主治神经失灵，具有醒脑开窍的功效；灵骨和大白相配，主治肺脾；失音主喉，开眼通窍。因幼儿肺脾本娇弱，通过针刺灵骨、大白促进患儿的肺脾功能的恢复，同时针刺州圆、失音促进脑神经的修复和发育。
除对患儿进行了积极康复治疗外，也密切观察患儿的日常生活行为，以期发现患儿是否在某方面有特别表现，如能加以培养则有利于患儿日后参与社会生活。在治疗过程中，患儿对颜色搭配显示出特长，能很好地选择自己的衣物(通过表情及简单词语表达对服装的喜恶)，故建议家长培养患儿的相关艺术特长，例如绘画。此外，在对患儿的整个训练过程中，强调运用正向激励法。当患儿正确完成某项指令或较以前取得进步时，将给予微笑、拥抱、轻抚，并以维生素糖果作为奖励；同时特别注意防止患儿发生碰撞、跌倒，以避免其对训练过程产生恐惧，这对于确保患儿配合治疗具有重要意义。在长期的临床经验中，发现患儿的治疗时期会影响疗效。在儿童发育早期(3岁前)进行干预将明显降低语言障碍的短期和长期的不良影响，但该病例尚未对此进行长期观察记录分析；并且由于本病的特殊性、罕见性、治疗周期与伦理问题，本研究未能避免患儿的生长发育对综合康复疗法疗效评估的影响。
虽然目前除了本研究所采用的综合康复治疗方法之外，尚有许多新兴治疗技术如神经干细胞移植、基因沉默及过表达等被用于巨脑回畸形的动物模型研究中[27-28]，但由于以上技术的复杂性和效果的不确定性，尚未被正式用于临床治疗中。而本研究的综合康复疗法的疗效为此病的临床治疗提供了一个良好的选择。因此，积极康复治疗在一段时期内仍将是改善巨脑回患者各方面能力的首选方法。

参考文献

[1]KurulS,CakmakciH,DirikE.Agyriapachygyriacomplex:MRfindingsandcorrelationwithclinicalfeatures[J].PediatrNeurol,2004,30(1):16-23.
[2]GungorS,YalnizogluD,TuranliG,etal.Malformationsofcorticaldevelopment:clinicalspectruminaseriesof101patientsandreviewoftheliterature(PartI)[J].TurkJPediatr,2007,49(2):120-130.
[3]GuerriniR,MariniC.Geneticmalformationsofcorticaldevelopment[J].ExpBrainRes,2006,173(2):322-333
[4]AlQudahAA.Clinicalpatternsofneuronalmigrationaldisordersandparentalconsanguinity[J].JTropPediatr,1998,44(6):351-354.
[5]MoonHM,WynshawBorisA.Cytoskeletoninaction:lissencephaly,aneuronalmigrationdisorder[J].WileyInter‐discipRevDevBiol,2013,2(2):229-245.
[6]FryAE,CushionTD,PilzDT.Thegeneticsoflissencephaly[J].AmJMedGenetCSeminMedGenet,2014,166C(2):198-210.
[7]AbdelRA,KandellAY,ElsorogyLG,etal.Disordersofcorticalformation:MRimagingfeatures[J].AJNRAmJNeuroradiol,2009,30(1):4-11.
[8]李胜利.语言治疗学[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2013:180-184.
[9]刘鹏,黄东锋,江沁,等.脑瘫患儿粗大运动功能测量量表的标准化研究[J].中国康复医学杂志,2004,19(3):170-173.
[10]黎江.206例早产儿Gesell发育量表评价的回顾性研究[D].中南大学,2013.
[11]StangerM,OresicS.Rehabilitationapproachesforchildrenwithcerebralpalsy:overview[J].JChildNeurol,2003,18Suppl1:s79-s88.
[12]KeshnerEA.Reevaluatingthetheoreticalmodelunderlyingtheneurodevelopmentaltheory:aliteraturereview[J].PhysTher,1981,61(7):1035-1040.
[13]NovakI,CusickA,LanninN.Occupationaltherapyhomeprogramsforcerebralpalsy:doubleblind,randomized,controlledtrial[J].Pediatrics,2009,124(4):e606-e614.
[14]ZwickEB,SvehlíkM,SteinwenderG,etal.GenurecurvatumincerebralpalsypartB:hamstringsareabnormallylonginchildrenwithcerebralpalsyshowingkneerecurvatum[J].JPediatrOrthopB,2010,19(4):373-378.
[15]吕秀杰.奥拉西坦治疗小儿神经系统损害的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2013,16(14):92-93.
[16]GuerriniR.Geneticmalformationsofthecerebralcortexandepilepsy[J].Epilepsia,2005,46Suppl1:32-37.
[17]李莹.人大脑运动皮层的可塑性研究[D].北京工业大学,2012.
[18]贾杰,胡永善,吴毅,等.运动训练促进脑梗死大鼠外源性神经干细胞迁移分化的实验研究[C].//第三届北京国际康复论坛论文集,2008:38-44.
[19]尹勇.运动再学习疗法对猴脑缺血损伤功能恢复的影响[D].昆明医科大学,2013.
[20]江山,李玲,袁华,等.行为学训练对大鼠海马梗死后齿状回区神经干细胞迁移能力的影响[J].中华物理医学与康复杂志,2006,28(8):510-514.
[21]黄海莹.基于fMRI的脑功能探测研究[D].电子科技大学,2008.
[22]林丽娇,许金森,朱小香,等.针灸影响微循环的研究进展[J].中国针灸,2015,35(2):203-208.
[23]李丽,龚剑秋,丁光宏,等.头排针治疗脑梗死过程中颈动脉血液动力学能量变化研究[J].针刺研究,2009,34(5):334-338.
[24]岳亚敏,朱艳玲,张艳华.奥拉西坦与吡拉西坦治疗血管性痴呆的临床对比分析[J].临床医学,2013,33(2):52-53.
[25]宋晓东,刘磊.奥拉西坦治疗儿童脑性瘫痪临床研究[J].中国民康医学,2008,20(6):510,550.
[26]CavoyA,VanGolfRachtB,DelacourJ.Relationshipsbetweenarousalandcognitionenhancingeffectsofoxirace‐tam[J].PharmacolBiochemBehav,1994,47(2):283-287.
[27]WynshawBorisA,PramparoT,YounYH,etal.Lissencephaly:mechanisticinsightsfromanimalmodelsandpo‐tentialtherapeuticstrategies[J].SeminCellDevBiol,2010,21(8):823-830.
[28]TobaS,TamuraY,KumamotoK,etal.Postnataltreatmentbyabloodbrainbarrierpermeablecalpaininhibitor,SNJ1945rescueddefectivefunctioninlissencephaly[J].SciRep,2013,3:1224.