非侵入性脑刺激技术在孤独症谱系障碍干预中的应用

蔡佳莹  姜志梅

1佳木斯大学康复医学院，黑龙江省佳木斯市,154000；

2通讯作者第一作者简介:蔡佳莹，女，硕士研究生；

[基金项目：佳木斯大学优秀学科团队项目(JDXKTD-2019006)

前言

以孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是一种神经发育障碍疾病,主要症状有社交障碍、交流障碍、刻板行为和兴趣狭窄等口。最新统计结果显示,ASD患病率达1/59,相较之前的统计数据,ASD患者人数增多％目前该病的发病机制和病因尚不明确,相关辅助药物仅对于共患病如抑郁、睡眠障碍、注意缺陷、多动障碍、焦虑、易怒等有效，对ASD的核心症状治疗效果有限,并且长期使用将产生副作用气因此探索一种新的治疗方法辅助特殊教育训练、行为干预治疗,提高干预效果是很有必要的。对于ASD患者来说,非侵入性脑刺激技术(non-invasivebrainstimulation,NIBS)是一类新兴的治疗方法，在成人和儿童神经康复领域的应用日趋广泛，其在ASD治疗中的应用尚处在探索阶段。本文对近年来运用NIBS技术治疗ASD的文献进行综述，为临床提供参考。

1NIBS技术概述

NIBS技术是指无创、无痛的经颅刺激神经调节技术，一般包括经颅磁刺激技术和经颅直流电刺激技术(transcranialdirectcurrentstimulation,tDCS)oTMS通过将线圈电流转化为间歇性、局部的脉冲磁场作用于大脑皮层,引起局部神经元的去极化和放电而发挥作用叫TMS主要分为三种刺激模式，包括单脉冲TMS(singleTMS,sTMS)、双脉冲TMS(pairedTMS,pT-MS)及重复性TMS(repetitiveTMS,rTMS)三种。sTMS指的是使用一个刺激器发出单个的无节律的脉冲刺激，常用于常规电生理检查;pTMS是指在同一部位应用不同强度脉冲刺激，仅需一个刺激器，或者在两个部位发出脉冲刺激,则需要两个刺激器，一般用于研究大脑皮质兴奋性;rTMS指的是运用相同模式、时间间隔的脉冲重复刺激头皮特定部位，以此达到治疗效果。根据应用频率的不同，有高频刺激和低频刺激之分,高频刺激频率N5Hz,低频刺激频率WlHz,高频rTMS可产生长时程增强,从而提高皮质兴奋性,低频rTMS可产生长时程抑制,从而降低皮质兴奋性回。tDCS通过对大脑皮层输入恒定的电流，依据刺激极性的不同，引起静息膜电位超极化，调节神经网络活性，从而达到治疗目的回。

在儿童和青少年疾病治疗中使用的NIBS技术主要是rTMS和tDCS,以低频rTMS和0—2mA的tDCS应用较多气低频rTMS常用来干预抽动障碍、抑制精神病患者的亢奋状态、改善神经疾病患者运动功能、减少癫痫发作;高频rTMS则用来干预抑郁症;运用tDCS可以减少癫痫发作、改善注意力缺陷多动障碍、治疗阅读障碍等叫近年来这些技术被尝试用于ASD患儿的辅助治疗,可以改善某些ASD核心症状図。

2经颅磁刺激在ASD干预中的应用

2.1经颅磁刺激治疗ASD的疗效机制

微柱结构异常是ASD重要的解剖学生理机制之一。微柱由皮质神经元的胞体交叠组成,是大脑的解剖学单元，在大脑中有着传入、传出和中枢处理的功能。其周围是神经纤维网,包含GABA能中间神经元和突触，其中抑制性突触占大多数，这些外周组织发挥抑制作用,减少对重复刺激的习惯和适应,Casanova等州发现ASD患者微柱宽度、体积比正常健康人窄、小,周围空间明显变小,导致神经纤维网抑制作用减弱，临床上表现出社交障碍、刻板行为、兴趣狭窄、执行功能受限以及信息处理能力降低等。而利用低频rTMS能够加强周围神经纤维网的抑制作用，调节神经元兴奋性，以此改善ASD患者的刻板行为、注意力缺陷、执行功能等凹。镜像神经元系统(dysfunctionofthemirrorneuronsystem,MNS)功能障碍是一种能够较为全面解释ASD发病机制的神经认知理论。镜像神经元细胞是一种运动视觉细胞，在个体执行特定动作或观察到类似运动时均产生放电，这样使个体能够明白及解释他人的动作行为，促进情绪、移情等社会认知发展,且与运动协调、策划参与、计划及言语等功能相关"1*使用高频rTMS可增强MNS功能四，亦可提高皮质兴奋性。基于此，对ASD患者应用高频rTMS,可改善其社交、运动协调、计划、动作策划及言语等功能，减轻焦虑情绪。

2.2低频rTMS在ASD干预中的应用

背外侧前额叶皮质(dorsallateralprefrontalcortex,DLPFC)主要涉及短时记忆、决策、执行等认知功能n-性Sokhadz等RIM运用低频rTMS(1Hz或0.5Hz)作用于高功能ASD或阿斯伯格综合征患者的DLPFC,使用刻板行为量表 '修订版(repetitivebehaviorscale-revised,RBS-R)、行为评定量表(aberrantbehaviorchecklist,ABC)、孤独症诊断访谈量表(theautismdiagnosticinterview-revised,ADI-R)等量表评价治疗效果,结果显示ASD患者社交障碍、兴趣狭窄、刻板行为等核心症状以及易怒、多动等问题得到改善，并且在治疗总时间为20周的试验组中其治庁效果持续了6周。Sokhadze等3F对112例IQ>80的高功能ASD患者使用低频(l.OHz)rTMS治疗,治疗前后使用ABC.RBS-R量表评估,试验组患者运动精确度提高，刻板行为、兴趣狭窄等核心症状得到改善,特别是18周rTMS治疗组，患者的注意力、辨别力等认知能力和执行功能得到改善。初级运动皮层(primarymotorcortex,PMC)与不随意运动，运动的执行、策划有关㈣。Enticott等网对11例高功能ASD或阿斯伯格综合征患者PMC区域进行低频rTMS(1Hz)治疗,结果显示，受试者运动执行功能和表现得到改善。

2.3高频rTMS在ASD干预中的应用

Abujadi等"-珂运用高频TMS(5Hz或50Hz)作用于高功能ASD或ASD患者的DLPFC,使用Ritvo孤独症-阿斯伯格综合征诊断量表修订版(ritvoautism-aspergersdiagnosticscale,RAADS)、RBS-R、耶鲁一布朗强迫量表(yale-brownobsessivecompulsivescale,Y-BOCS)等量表评估治疗效果，结果表明，患者的焦虑、社交障碍、刻板行为、认知功能得到改善。运动前皮层(premotorcortex,PrMC)特别是左侧PrMC与运动注意力、使用工具、手眼协调等功能有关卩1七Panerai等网运用高频rTMS(8Hz)作用于低功能ASD患者左侧PrMC,使用自闭症儿童心理教育评定量表(psychoeduca-tionalprofile-revised,PEP-R)评定，结果表明当手眼协调训练与作用于左侧PrMC的高频rTMS治疗相结合，明显提高了手眼协调训练的效果。Obennan等对高功能ASD患者的PMC使用高频TMS(50Hz),检测到运动诱发电位(motorevokedpotentials,MEPs)神经元兴奋性提高。内侧前额叶皮层(medialprefrontalcortex,mPFC)与社交能力、认知功能有关wf。Avirame等网运用高频rTMS(5Hz)作用于高功能ASD患者的mPFC区域，使用孤独症诊断访谈量表(autism-spectrumquotientscores,AQ)、人际反应指(interpersonalreactivityindex,IRI)、Y-BOCS量表进行评估，30天治疗后，患者的社交能力及沟通技能得到改善。

以上研究提示，TMS在ASD干预的应用中，多选择18岁以下的高功能ASD患者，并且男性居多。就应用参数而言,多使用低频率(1Hz或0.5Hz)来改善ASD核心症状，一般治疗时间以6周为节点，18周治疗效果相比6周、12周治疗效果更好，持续效果更久。而高频rTMS多用于改善焦虑情绪，促进社交能力和沟通技能，提高康复训练效果等。并且在大脑不同皮层区域应用，得到了不同效果:在DLPFC区应用可改善刻板行为、策划执行功能、易怒状态等;在PrMC区应用可改善语言功能,提高手眼协调训练效果:ftPMC区应用可改善运动功能、执行功能;而在mPFC区应用可改善社交能力、情绪状态等。

3经颅直流电刺激在ASD干预中的应用

ASD患者的脑电图常常显示a频段活动水平较低，且大脑突触发育异常、突触连接性弱、镜像神经元功能障碍。tDCS阳极刺激可提高a频率，增强突触连接性和可塑性，改善镜像神经元功能障碍,引起静息膜电位去极化，提高其皮质兴奋性和活跃度，从而改善其核心症状。相反，阴极刺激则引起静息膜电位超极化，从而抑制大脑皮质兴奋性和活跃度，多运用于干预多动、易激怒等症状w-科。

Amatachaya等叶如设计双盲对照试验,选择强度为1mA或1.5mA的tDCS阳极刺激高功能ASD患者的DLPFC,治疗前后使用儿童孤独症评定量表(childhoodautismratingscale,CARS)、孤独症治疗评估量表(theautismtreatmentevaluationchecklist,ATEC)、儿童总体评估量表(children'sglobalassessmentscale,CGAS)等量表进行评估，评估结果显示，治疗后患者的刻板行为、社交障碍、认知功能等ASD核心症状明显得到改善。Giordano等㈣选择伴有智力障碍的ASD患者，使用强度为1.5mA的tDCS阴极刺激左侧DLPFC脑区域，治疗效果使用ABC量表评价，患者的社交障碍、易激怒、多动症状得到改善。顯顶联合区(temporoparietaljunction,TPJ)与注意力、社交能力、社会认知有关四f。Wilson等宀的运用1.5mA或2.0mA阳极刺激ASD患者TPJ脑区域，治疗前后使用ATEC.AQ进行评估,并与阴极刺激对照相比较,结果显示阳极刺激组患者社交能力、社会认知功能得到改善。右侧后顶叶(rightposteriorparietalcortex,rPPC)与空间注意力相关性Michael等网对38例右利手ASD患者rPPC脑区域进行强度为20mA的tDCS治疗,对阳极刺激组和阴极刺激组分别使用AQ量表评估，结果显示tDCS阳极刺激可改善患者的注意偏向。

以上研究表明，tDCS在ASD干预中的应用，与TMS所选患者相似，以高功能男性ASD患者居多，多选择1mA或1.5mA阳极刺激改善ASD核心症状。而运用1.5mA阴极刺激改善ASD患者易激怒、多动等表现，每次治疗时间通常选择20min。选择应用于大脑的不同皮层区域,还可产生不同治疗效果:应用于DLPFC区可改善社交障碍、异常行为表现、短时记忆等;应用于rTPJ区可改善社交障碍;应用于rP-PC区可改善注意偏向功能。

4NIBS技术的不良反应

应用tDCS产生的不良反应包括刺痛、瘙痒、皮肤发红、头皮不适、疲劳、轻度头痛等，一般无需处理,在解除治疗设备24小时内可以消失㈣。应用TMS产生的不良反应包括头痛、头皮不适、抽搐、情绪变化、疲劳、耳鸣、癫痫和神经心源性昏厥等,其中头痛和头皮不适最常见，最严重的副作用是癫痫和神经心源性昏厥。有研究显示，应用TMS进行治疗之后患者出现癫痫发作,是由于在治疗之前使用具有致痫作用的药物、饮用酒精或应用高频TMS。少数患者诱发神经心源性昏厥及轻度躁狂,均与其既往病史相关网。故使用此类技术之前，应询问既往病史,是否服用某些具有致痫作用的药物，是否饮用酒精,以及尽量避免应用高频TMSO。

5小结

尽管目前研究显示,rTMS和tDCS作用于相同大脑皮层区域，产生高度重合的治疗作用，低频rTMS及1mA或1.5mAtDCS阳极刺激可以改善ASD核心症状;高频rTMS改善患者焦虑情绪，促进ASD患者的社交能力和沟通技能，提高手眼协调功能训练效果;1.5mAtDCS阴极刺激可以改善ASD患者易激怒、多动等表现。但这类NIBS在ASD中的运用，尚处于探索阶段，存在以下问题:①应用的年龄、频率、强度、参数、时间点、时间长度及部位等在不同的临床研究报告中均不相同;②多数为小样本、开放性试点研究，缺乏随机对照试验研究;③在结束治疗之后，基本没有对患者后续影响进行跟踪和随访，特别是处于生长发育期的孩子;④不同参数TMS治疗的疗效机制、适应证、设备条件和操作技术等方面的研究少，无法提供优化治疗方案的科学依据。由此可见,将NIBS技术推广应用于治疗ASD之前,还需要科学严谨的临床试验研究,从而提供可行性治疗方案、适应证和安全性方面的循证医学证据。

参考文献

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