Nature研究：肠道菌群竟然可通过调节应激神经元影响社交行为

肠道菌群

应激神经元

来自《Nature》杂志

2021年6月在《Nature》杂志上发表过一篇文章“微生物群通过大脑中的应激反应神经元调节社会行为”。

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这个研究发现，肠道菌群可以通过调节试验鼠脑内与应激反应相关的神经元的激活来改变试验鼠的社会行为，并进一步探索影响这一调节通路的关键信号分子、神经元和肠道细菌。

该项研究的背景

目前越来越多的临床研究表明，患有社交障碍的人，如孤独症和抑郁症，往往伴有胃肠道症状和肠道菌群异常，改善肠道菌群可以缓解这些患者的许多症状。科学家随后提出了“细菌-肠道-脑轴”的概念。探究其具体机制有助于了解肠道菌群在社交障碍等行为异常发生发展中的作用，进而从改善肠道菌群的角度为这类疾病的防范和治疗提供了新思路。

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具体研究过程

研究小组主要使用了以下三种小鼠模型:

1

SPF小鼠:肠道菌群常规，无常见致病病原体；

2

ABX小鼠:给SPF小鼠喂食抗生素(氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑)3周，清除其大部分肠道菌群；

3

GF小鼠:无菌小鼠，完全不含任何细菌和微生物。

研究人员将上述三种试验鼠与陌生鼠关在一起，记录两只小鼠之间的互动时间，作为前一只小鼠的社交时间。

最终研究成果

1)肠道菌群有助于维持正常的社会交往，稳定社会交往过程中某些脑区的活动。

研究小组发现，GF小鼠和ABX小鼠的社交时间明显短于SPF小鼠，而且与陌生小鼠社交后，GF小鼠和ABX小鼠的室旁核(PVN)、纹状体纹状体床核(BNST)和海马齿状回(DG)的神经元激活数量比SPF小鼠显著增加。说明肠道菌群的减少和消除会使小鼠的社交活动减少，社交时某些脑区会非常活跃。提示肠道菌群有助于维持正常的社会交往，稳定社会交往过程中某些脑区的活动。

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2)肠道菌群通过稳定血清中应激激素皮质酮的含量，使试验鼠的社会活动保持在正常水平。

研究发现，社交后异常活跃的上述三个脑区都与应激反应有关。压力，即身体对外界刺激的反应。大脑接受外界刺激后，会向下丘脑传递信号，进而激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)，使肾上腺分泌盐皮质激素和糖皮质激素。后者能促进葡萄糖的产生和供血，维持血糖水平以保证脑和心脏的能量供应，是介导应激的主要信号分子，故又称为“应激激素”。在人体内，肾上腺糖皮质激素的主要成分是皮质醇，而试验鼠的主要成分是皮质酮。

结果表明，与陌生小鼠社交后，GF小鼠和ABX小鼠血清皮质酮含量明显高于SPF小鼠。研究小组随后推测，肠道菌群的减少和清除会导致小鼠在社交时血清皮质酮水平异常升高，从而导致对陌生小鼠的应激反应增加，导致社交活动减少。

为了求证这一假设，研究小组通过药理学方法抑制了GF小鼠的皮质酮合成，并通过手术切除了ABX小鼠的肾上腺，从而阻断了小鼠在社交时血清皮质酮含量的异常升高。发现阻止血清皮质酮含量的异常升高，可以使肠道菌群减少或清除的小鼠的社会活动恢复到肠道菌群正常小鼠的水平。这说明社交过程中血清皮质酮含量的异常升高确实是导致这两只小鼠社交时间减少的本质因素。提示肠道菌群可以通过稳定血清中皮质酮的含量，使小鼠的社会活动保持在正常水平，以避免小鼠过度应激。

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3)肠道菌群可调节下丘脑室旁核Crh神经元的活动，使小鼠的社会交往和血清皮质酮含量维持在正常水平。

为了更深入的了解肠道菌群影响应激相关脑区活动和血清皮质酮含量的机制，研究小组检测了SPF小鼠和ABX小鼠社交前后应激相关基因的表达，发现ABX小鼠下丘脑Crh(促肾上腺皮质激素释放激素)基因的转录水平在社交后显著升高，提示其下丘脑Crh神经元可能被异常激活。

进一步的表明了抑制ABX小鼠下丘脑室旁核Crh神经元的活动，可以显著降低ABX小鼠社交后下丘脑室旁核的活动程度和血清皮质酮含量，显著增加其社交时间。而激活SPF小鼠下丘脑室旁核的Crh神经元，可以显著提高血清皮质酮水平，显著减少其社交时间。即抑制下丘脑室旁核的Crh神经元可以逆转肠道菌群减少对小鼠的影响，而激活下丘脑室旁核的Crh神经元可以使肠道菌群正常的小鼠出现肠道菌群减少小鼠的体征。这表明肠道菌群可以调节下丘脑室旁核Crh神经元的活动，使小鼠的社会交往和血清皮质酮含量维持在正常水平。

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4)粪肠球菌有助于维持小鼠的社会活动和血清皮质酮水平在正常水平。

为了找出哪些肠道细菌可以调节小鼠肠道菌群中下丘脑Crh神经元的活动，进而影响小鼠的行为，研究小组通过调整抗生素成分、移植粪菌和定量粪菌测序，确定粪肠球菌是影响小鼠血清皮质酮含量和社交时间的主要肠道细菌，并发现给ABX小鼠补充粪肠球菌可以使血清皮质酮含量和社交时间恢复到正常水平。

这些结果表明肠道内缺乏粪肠球菌是导致小鼠血清皮质酮含量升高和社会行为下降的重要因素，提示粪肠球菌有助于维持小鼠血清皮质酮含量和社会活动在正常水平。

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该项研究的结论

肠道菌群有助于维持正常的社会交往，稳定社会交往过程中某些脑区的活动。肠道菌群的减少和清除会使小鼠血清皮质酮含量异常升高，社交活动减少，某些脑区在社交活动中变得异常活跃。

粪肠球菌是主要的肠道细菌，通过抑制下丘脑Crh神经元的过度激活，防止肾上腺糖皮质激素分泌过多引起的过度应激，从而维持宿主正常的社会活动水平。

参考文献：

Wu WL, Mazmanian SK, et al. Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain(2022). Nature, 595(7867), 409–414.

doi: 10.1038/s41586-021-03669-y

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