简介：《Clinical and Molecular Characteristics of Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorder》于2018年发表于Molecular Diagnosis&Therapy期刊，系统性综述了ASD儿童线粒体功能障碍的临床影响、相关生物标志物以及与胃肠道疾病的关系。
一.研究背景
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）影响着约2%的美国儿童，但目前的病因尚不明确。研究发现，ASD与许多生理功能紊乱有关，其中包括氧化还原和线粒体代谢异常。线粒体疾病（mitochondrial disease, MD）是由于线粒体功能不正常导致的一系列疾病，包括线粒体肌病（骨骼肌极度不耐受疲劳）和线粒体脑肌病（慢性进行性眼外肌瘫痪、Kearns-Sayre综合征等），患病率约为0.1%。统计发现，相对于传统的线粒体疾病（MD），5%-80%的ASD儿童表现出新型的线粒体功能障碍。
2012年，关于ASD儿童线粒体功能障碍的系统性回顾文献首次发表，随后的5年中，与线粒体功能障碍相关检测新技术、遗传和代谢文章相继发表，但回顾性文献尚未更新。因此，研究者用系统性回顾研究的方法，综述了ASD儿童线粒体功能障碍的临床影响、相关生物标志物以及与胃肠道疾病的关系。
二.研究方法
1、文献检索
用“autism”、“autistic”、“ASD”、“Asperger”、“mitochondria”、“oxidative phosphorylation”等关键词检索PUBMED、Google Scholar、CINAHL、EmBase、Scopus和ERIC数据库，共发现923篇相关文献。
2、文献筛选
纳入标准：(1)研究个体为ASD；(2)至少有一种功能缺陷表征线粒体功能障碍。
排除标准：(1)没有涉及人类或者人类细胞（如动物模型）；(2)没有提供新的或独特的数据（如评论文章或给编辑的信件）；(3)呈现重复数据；(4)报道的生物标志物与线粒体功能障碍或相关机制无关；(5)报道的生物标记物与药物的已知副作用相关。经筛选后，共220篇文章被纳入研究。
三.研究结果
1、 临床方面
统计发现，只有部分研究检查了孤独症（ASD）和线粒体疾病（MD）儿童的临床特征。Weissman等人发现，MD是ASD儿童的临床症状之一。在25名病人中，非神经相关的并发症比例较高，包括胃肠道功能障碍、过度疲劳、运动不耐受和运动迟缓等。
此外，ASD的线粒体功能障碍与癫痫密切相关。线粒体功能障碍与ASD均与HEADD综合征相关，其特征是肌张力减退、癫痫和发育迟缓。而这些患者表现出大规模的线粒体DNA（mtDNA）缺失，且电子传递链的复合物III（C3）存在普遍缺乏，这与合并线粒体功能障碍的ASD儿童以及癫痫患者的表现相似。
2、生物标志物
传统的线粒体功能障碍的生物标志物包括乳酸、丙酮酸、丙氨酸和肌酸激酶等。研究发现，ASD患者中乳酸、丙酮酸、乳酸-丙酮酸的比值、丙氨酸、肌酸激酶、氨和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，而肉碱和泛素水平降低。然而，这些生物标志物并不是特异性的。通过酶学直接测量线粒体功能通常需要侵入性活检，且限制了随着时间的推移重复检测以跟踪疾病状态的能力，因此，Goldenthal等人开发并验证了无创口腔拭子技术，表明口腔组织酶测量与MD患者的肌肉活检测量相对应。
线粒体电子传递链：复合体Ⅰ（NADP脱氢酶复合体，C1），复合体Ⅱ（琥珀酸脱氢酶复合体，C2），复合体Ⅲ（细胞色素还原酶复合体，C3），复合体Ⅳ（细胞色素氧化酶复合体，C4）。NADH依次经过复合物Ⅰ、辅酶Q、复合体Ⅲ、细胞色素C、复合体Ⅳ最终把电子传递给氧气，并将质子排到线粒体膜间隙最终经线粒体ATP合酶生成2.5个ATP。FADH2经复合体Ⅱ、辅酶Q、复合体Ⅲ、细胞色素C、复合体Ⅳ最终把电子传递给氧气，并将质子排到线粒体膜间隙最终经线粒体ATP合酶生成1.5个ATP。Goldenthal等用口腔拭子检测了至少2周内未服用线粒体补充剂的ASD儿童的线粒体功能，结果发现，与健康对照儿童相比，12%的ASD儿童线粒体内复合体Ⅰ（C1）的活性降低，28%的ASD儿童线粒体内复合体Ⅳ（C4）活性显著降低，且65%的ASD儿童C1与C4的比值显著升高。
除此之外，抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody）也被认为是ASD的生物标志物。在一项包含54名ASD儿童的研究中，52%的ASD儿童体内存在抗线粒体抗体M2亚型，且抗体浓度与ASD症状严重程度呈正相关。
3、线粒体功能障碍与胃肠道疾病
ASD患者常并发多种胃肠道疾病，包括便秘、腹痛、腹胀和胃食管反流等。一项研究对10名ASD儿童直肠和盲肠的线粒体功能进行了活检，并将其与10名克罗恩病儿童和10名非特异性胃肠道病例对照儿童进行了比较。
结果发现，在盲肠中，除线粒体复合体Ⅱ（C2）外，ASD儿童线粒体电子传递链复合物的蛋白含量均高于其在直肠的水平。与两外两组儿童相比，ASD儿童线粒体复合物Ⅰ（C1）活性升高，而复合物Ⅳ（C4）无活性，分析其原因，可能是ASD儿童肠道菌群失调导致胃肠道线粒体功能障碍。
4、可能的干预方法
一项关于线粒体补充剂的开放标签试验发现，使用含有肉碱、辅酶Q10和α-硫辛酸的线粒体鸡尾酒疗法干预11名复合物Ⅰ（C1）和复合物Ⅰ（C1）和/或复合物Ⅳ（C4）活性异常的ASD儿童三个月后，其C1/C4的比值显著下降，异常行为检查表中的嗜睡和不适当的言语等行为所有改善，而停止治疗三个月后，C1/C4的比值没有显著回升。
四.研究结论
线粒体功能障碍与ASD密切相关，但其病因以及治疗措施仍不明朗。线粒体很可能是孤独症预防和治疗的有效靶点，未来需要更多的研究来了解线粒体在孤独症病理生理学中的作用，并验证针对性药物和营养剂的效果。
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