自闭症最新研究！2月龄可预测症状，还能检验干预效果！

“婴幼儿对几何图形的注视偏好可作为预警和诊断的重要参考！”

“太复杂的社交场景，反而不利于自闭症孩子学社交。”

近日，罗学荣教授在一次会议上分享了关于自闭症眼动追踪的研究成果。罗学荣是中南大学湘雅二医院精神卫生研究所主任医师，精神病学科副主任，博士生导师。自1985年开始，对儿童自闭症的病因、临床评估、诊断与干预有深入的研究。在他看来，自闭症的眼动追踪研究对于早期预警、干预有很大的指引价值。

本文根据罗学荣讲座及采访整理。

ASD眼追踪研究怎么做？

自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorders, ASD）是一种起病于婴幼儿时期的神经发育障碍，其特征是在社交交流和社交互动方面出现不同程度的障碍，并伴有兴趣狭窄、动作和行为重复刻板。

近年来，ASD有患病率逐年上升的趋势，美国CDC最新发布数据为2.3%，我国一项多中心研究报告的患病率为0.70%。

目前，ASD的诊断多基于临床医生对症状的评估，缺乏客观的生物学指标。因此ASD的诊断相对发病年龄有所延迟，美国CDC报告的ASD诊断中位数年龄为3-6岁。

ASD公认的治疗方式为早期干预和教育训练，且干预越早，预后将越好。

因此，有必要寻找有助于早期预测、诊断ASD的生物标记物，从而实现早诊断，早治疗，帮助患者获得更好的预后。

眼追踪技术可以无创地定量测量眼动（如眼睛的注视位置、注视时长、扫描路径等），近几十年来，越来越多的研究将眼追踪技术运用于ASD诊断。

ASD眼动追踪运用比较多的场景是，在社交场景（动态）中，观察参与者感兴趣的区域。在社交刺激和非社交刺激同时呈现（静态或动态）时，观察参与者的注视偏好。

我们的研究团队常用有5个眼动范式。

第一个是人物模拟电风扇的旋转动作，观察参与者对局部兴趣的偏好。

第二个是人物模拟卡通动作，观察参与者对人造面孔的偏好。

第三个是看参与者能否跟随视频里人物的注视方向，观察患者的相互协调注意力。

第四个是在社交互动场景中，人物讲话时背后有很多物品，观察参与者的注意力分配情况。

我们还设计了复杂的社交场景，比如在幼儿园的环境中，几个小朋友在做游戏，观察参与者的注意力模式有无异常。

2017年的一项研究发现，将眼动刺激材料分为社交刺激和非社交刺激时，ASD患者注视非社交刺激时，和正常对照的注视差异最大。

在各类眼动范式中，注视人物互动时，ASD患者和正常对照组差异最大；对眼动刺激材料按照兴趣区划分，在眼睛和全脸兴趣区，ASD患者和正常对照的注视差异最大。

因此，我们团队的ASD眼动研究主要统计的眼动指标有：参与者对感兴趣区域的注视时间、注视次数；刺激开始后，参与者的注视首次进入感兴趣区域所需的时间等。

2岁前或可预测自闭症

利用眼动追踪标记物诊断ASD方面，国外已经有很多研究。

比如，利用几何偏好眼动范式诊断ASD。

2011年的一篇文献显示，研究者选取了37个ASD患儿，22个发育迟缓婴幼儿，51个正常发育的婴幼儿，每人观看一分钟视频，视频内容是并列呈现的单个人物做瑜伽和几何图形，用眼动追踪仪记录他们的注视行为数据。

研究发现，正常发育儿童更多注视人物的眼睛部位，功能很差的ASD孩子，更多注视几何图形。

这和我们临床上看到的ASD患者类似，他们大多喜欢旋转的灯箱和电风扇等。

2016年，一项发布在美国国立卫生研究院的文献显示，研究人员研究了六个不同组别的334名幼儿样本，其中115名患有ASD的幼儿，20名具有ASD特征的幼儿，57名患有发育迟缓的幼儿，53名患有其他疾病，64名具有典型发育的幼儿和25名ASD患儿的兄弟姐妹（未确诊）。

结果与以前的研究相似，一部分患有ASD的幼儿69%时间以上都在注视几何图形。而相比喜欢注视社交视频的ASD幼儿，喜欢注视几何图形的ASD婴幼儿，在认知、语言和社交技能方面较差。

这些结果表明，对几何图形的异常注视偏好，可能是一种症状较为严重的ASD亚型的早期生物学标记。

同样有研究利用动态几何和社交互动眼动范式，研究了1863名ASD、发育迟缓和正常发育12-48月龄儿童，发现以注视几何图形的时间大于 61.3% 为阈值诊断ASD，特异度是95%。

所以我们讲，几何偏好这一特征可以作为两岁前识别ASD特征。

最早2月龄就能发现迹象

2013年，Nature发布的一项研究显示。后来被诊断为ASD的婴儿，早在2月龄时，就已经表现出ASD迹象，这是最早能探测出ASD症状的阶段。

研究表明，2月龄到6月龄阶段，ASD患者存在较短的发育期，利用眼动注视特点能及早发现眼神异常。

并且，在2月龄到24月龄期间，ASD幼儿注视人物眼睛的时间随着年龄增长而降低。

虽然，这项发现仍停留在研究层面，但可以作为ASD儿童的早期预警。

这对一些高风险的ASD幼儿也有警示意义，所谓高风险ASD幼儿，指的是有确诊ASD的兄弟姐妹，低风险则代表没有。

还有研究发现，后来被诊断为ASD的婴幼儿和后期发展异常的幼儿，分别在10-18月龄时，很少能顺着别人的视线方向观察事物。

这也说明了社交障碍的婴幼儿，两岁前就表现出了相互协调注意异常。

希望这些研究，能对早期发现和早期干预，起到积极的作用。

不同范式区分效果如何？

以上这些研究都是国外的，国内也有ASD患者注视异常的相关研究。

我们知道ASD儿童害怕恐惧的表情，有一项研究选取了平均年龄为7岁的孩子，一组为22名高功能ASD患者，一组是22名普通男孩。

研究者们截取恐惧表情的眼睛区域，并给与12种不同汽车的高兴趣刺激和12种不同蔬菜的低兴趣刺激。

在高兴趣的刺激下，正常孩子和高功能ASD孩子对眼睛的注视和首次注视频率同时减少。

但只在ASD孩子组发现，当他们首次看向眼睛后，对眼睛的持续观看时间减少，首次注视看向物体后对眼睛的注视时间减少。

用人物动态眼动范式识别ASD方面。播放一段人物在说英语字母的无声视频，观察发现ASD患者对眼睛、嘴、鼻子、身体、人、脸部注视时间显著减少。几种常见眼动范式区分ASD的效果如何呢？有研究通过对比动态人物和动态几何，动态的生物运动和非生物运动，小孩玩玩具和玩具的静态图片。

结果发现，动态人物和动态几何范式区分ASD的效果最好。

建立机器模型用于诊断

找到了适合的眼动范式，下一步就是建立机器模型。多种研究表明，ASD患者的注视行为会避开人物面部的中央区域。

还有研究说明，4岁以上的ASD儿童和正常儿童观看简单的社交刺激（1个小朋友）时，对社交刺激的注视没有差异，当社交刺激增加到2个或3个小朋友做游戏时，ASD儿童对社交刺激的注视减少。

可能是由于随着年龄增长，ASD儿童的社交和认知能力有所提高，能够处理简单的社交刺激时。

但这也提示我们，过于简单的社交刺激不足以引发ASD儿童和正常儿童的注视差异，无法将此用于诊断。

在这些研究的基础上，我们的研究团队对眼动范式进行了扩充，建立了ASD儿童眼动预测模型。

分别是，局限兴趣偏好、人造面孔偏好、场景复杂性偏好、社会互动范式、多种眼动范式模型。

综合多种眼动范式，我们选取了3个最重要的特征：人造面孔偏好范式中进入人物头部的潜伏期、对身体的关注时长、和2个小朋友互动时对人物头部的关注时长。

实验结果说明，多种眼动范式结合能够有效区分出ASD儿童，进入感兴趣区的潜伏期这项指标在甄别ASD疑似儿童方面能力更强，拟成为ASD疑似儿童的眼动预警标记物。

对干预的启发？

临床上，自闭症孩子一般2到3岁左右才能诊断。自闭症的眼动追踪研究还有意义吗？对干预有啥指引和借鉴呢？

当然有！以上研究成果提示我们：

ASD儿童对于社交线索丰富的区域（比如人物面部）不感兴趣，关注到这些区域所花的时间更长。

也就是说，在实际干预中，我们可以想办法缩短ASD儿童注视到社交线索的时间。比如调整社交场景，更换熟悉的场景、调整活动的难易、改变活动形式等。

其次，较为复杂的社交场景容易加大ASD儿童的认知负荷，可能会导致他们更加回避社交线索多的部位，反而不利于社交培养。

所以，社交干预时，我们应了解孩子的能力情况，并选择合宜的材料或场景。

另外，有研究发现，ASD患者对嘴巴/眼睛注视比例的降低意味着语言能力的提高；对非社交刺激的关注增加预示了干预效果不佳，相反，对社交刺激的关注增加预示着ASD患者可随着干预进行，发育水平提高更多。

也就是说，干预效果好不好，可以通过眼追踪标记物来检验。

最后，既往对ASD高危儿的眼动追踪表明，在9月龄时，他们就已经表现出较强的视觉搜索能力，这提示家长，增强的视觉搜索能力可能作为ASD预警的指标之一。

但需要注意的是，视觉搜索能力增强，是部分ASD儿童感知觉发展异常的表现，并不是所有ASD孩子都有这个表现。

从另一方面来看，如果家长发现孩子具备这方面特质，若加以合适的引导，也可作为兴趣或将来的职业方向培养。（大米和小米：英国有一位被称为“人肉照相机”的自闭症画家斯蒂芬·威尔夏，他有很强的视觉搜索能力，在陌生城市转一圈，就可以把街景建筑还原出来。）

*本文经罗学荣教授审校发布、罗学荣教授硕士研究生吴舒娴对本文亦有贡献。

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采写 | 眉沙

编辑 | 皮皮爸

内文图 | 罗学荣讲座PPT