​雷特综合征（Rett）治疗药物——DAYBUE是什么？

01编者荐语

药物机理？临床试验数据解读？药物效果评价？IRSF近日对于DAYBUE发布了系列解读文章。感谢ITAO及其合作小组及时、专业的编译工作！感谢Rett Watchers的专业守望！念念不忘，必有回响～再次感谢。

02导语

2023 年 3 月 10 日，美国 FDA 批准了首个用于治疗雷特综合征的药物 DAYBUE上市。国际雷特综合征基金会（IRSF）近期将发布系列视频，解答 DAYBUE药物的相关内容。以下为第一部分内容，IRSF首席科学官 Dominique Pichard博士在与IRSF的Tim Frank的讨论中回答了一些关于 DAYBUE（trofinetide）的常见问题，包括：

-Trofinetide 是什么，它是如何起作用的？

-临床试验的结果和副作用是什么？

-我们现在对 DAYBUE 了解多少，包括它的批准对象、管理方式以及家庭如何使用它？

03正文

Tim Frank，IRSF 首席营销和发展官

您好，欢迎。我的名字是 Tim Frank。我是国际雷特综合征基金会（IRSF）的首席营销和发展官。感谢您今天参加我们的活动。

作为雷特社区，我们正在庆祝一个相当有纪念意义的里程碑。就在本月初，也就是一个多星期前，trofinetide 获得了美国 FDA 的批准，成为有史以来第一个治疗雷特综合征的药物。这是一个巨大的成功。很多人花了很多年时间才让我们走到这一步。我们很兴奋，但我们也急切地期待着更多信息。阿卡迪亚制药公司（Acadia Pharmaceuticals）是在美国市场上销售 DAYBUE 药物的公司。社区有很多问题，所以我们想回答其中一些关于治疗和接下来会发生什么的问题。

因此，IRSF 组织了一个由三部分内容组成的问答系列，来回答这些问题。我们想跟大家分享，现在需要知道的事情，并讨论这个治疗药物对您和家庭可能产生的影响，特别是对您患有雷特综合征的亲人的影响。 

在今天的第一部分中，我邀请了我们的首席科学官 Dominique Pichard 博士来和我们谈一谈。Dominique 博士是雷特综合征患儿的家长。我自己也是患者家属。她将与我们分享一些关于 DAYBUE 背后的科学知识，我们从临床试验中了解到的情况，并讨论药品标签的具体内容，以及如果您对这种药物感兴趣，如何获得这个刚刚获得 FDA 批准的药物。

Dominique Pichard，IRSF首席科学官

请记住，在我们今天分享的过程中，本视频中所讨论的想法和意见并不是医疗建议。我们强烈建议您与医生讨论有关 DAYBUE 和您孩子治疗计划的个体化建议。

1.Trofinetide 是什么，它是如何起作用的？

TF：Dominique Pichard 博士，感谢您今天的到来。能谈一下，当听到 FDA 批准 trofinetide 的消息时，是什么心情么？

DP：这是个很好的开头。我在那个星期五晚上收到 trofinetide 获批消息时，有很多词汇浮现在我脑海里，但没有一个能真正表达我当时的感受。当时我和患有雷特综合征的女儿在一起。我感到非常兴奋。正如你所说，这对雷特综合征来说是一个极具纪念意义的里程碑。在提到雷特综合征时，我们总会有很多重要的日子和时刻。你知道吗，我还记得，我问医生，她是不是得了雷特综合征的那个日子，就是确诊的那天。而现在，我有了 trofinetide 获批的日子，这是我记忆中最幸福的时刻之一，对我们整个家庭来说都是如此，希望对咱们的患者社区来说也是如此。

TF：每次听到人们对这个消息的反应，我都不会感到厌烦。这是令人感动的，听到彼此的声音是如此鼓舞人心，正如你所说，这些不同的日子铭刻在我们的脑海中。而现在，终于有一个充满希望的日子也刻进了我们的脑海里。让我们来谈一谈 trofinetide，现在被称为 DAYBUE，稍后我们会详细讨论这个话题。请告诉我们它到底是什么，以及我们对它的作用原理有什么了解。我们了解它的作用原理吗？

DP：我们需要谈一些技术性的内容来回答这个问题。trofinetide 是一种药物，或者说是一种模拟大脑中自然产生的分子的药物制剂，它模拟的是氨基末端的三肽，叫做 IGF-1。这是一些术语。这个氨基端的肽被称为 GPE。所以你可能会听到 IGF-1 和 GPE 这些术语。这些术语之所以重要，是因为 IGF-1 是一种由许多细胞产生的生长因子，但在大脑中，它主要由两种类型的细胞产生，即神经元和神经胶质细胞。IGF-1 在大脑发育以及损伤和炎症修复方面有重要作用。

正如我所提到的，trofinetide 模拟了 IGF-1 或 GPE 的一部分，它通过 IGF-1 机制发挥作用，减少大脑的炎症，即所谓的神经炎症。同时，它也被认为有助于支持突触功能。如果您没有不了解神经科学，可能不知道突触功能意味着什么。但如果您想一想，我们大脑中的所有这些细胞都必须连接和相互传递信息。这就是我现在能够与您交谈的原因。这就是我如何能够移动我的手的原因，因为这些细胞之间在这些突触上进行了信息的传递。Trofinetide 被认为能够刺激突触的成熟，并克服由于 MECP2 的丢失而发生的一些变化。雷特综合征患者的神经元在突触处会发生改变，trofinetide 被认为有助于改善这些差异。

Trofinetide的分子结构图

2.临床试验的结果和副作用是什么？

TF：虽然这些技术性的内容有点难懂，但听到重建或突触生长的过程，非常令人鼓舞。这表明雷特综合征对每个人都是如此独特，因此突触的重新发育或生长的方式对每个人都会有所不同。每个人都会看到略微不同的效果。让我们更详细地谈谈 trofinetide 的临床试验过程。我们可以谈一下它的历史，再具体谈一下最近的三期临床试验结果。您能告诉我们一些相关信息吗？

DP：我们走到今天确实是经历了一个漫长的过程。首先，我想强调的是，NNZ-2566，是在我们称之为 trofinetide 之前的化合物名称，它是在 2013 年的一项临床试验中首次用于雷特综合征。因此，自第一个临床试验用 NNZ-2566 治疗雷特综合征以来，已经过去了十年。在 2013 年的时候，有一个二期的临床试验，研究了 trofinetide 在 16 至 45 岁患有雷特综合征的成年女性患者中的安全性。然后，他们继续进行了另一项二期或安全性研究，招募的是 5 至 15 岁雷特综合征的女孩。在这些令人鼓舞的研究结果下，2019 年年底，一项名为 LAVENDER 研究的三期临床试验开始招募 5 至 20 岁患有雷特综合征的女孩和成年女性患者。

这是真正关键的研究，美国 FDA 正是基于这项研究的数据来评估 trofinetide 的风险收益比。这项研究证明了 trofinetide 对雷特综合征患者有益。这项研究中，他们招募了 180 多名参与者，其中一半人服用 trofinetide，另一半人服用安慰剂。

我想在这里暂停一下，向过去十年来参与这些临床试验的数百个家庭表示感谢。因为如果没有你们作为积极的研究参与者，作为这些研究的合作伙伴，我们今天就无法庆祝这个成果。正如我提到的，这些家庭中有一半同意他们的女儿接受安慰剂，另一半接受 trofinetide。在为期两年的研究期间，他们使用了两种不同的工具来评估 trofinetide 的效果，一种是由照顾者完成的，另一种是由医生完成的。

TF：谢谢你的分享。那些参与早期研究的家庭，我们现在听到他们的一些消息，当他们知道多年前与孩子一起参与的事情现在有了回报，他们是多么地兴奋，多么地激动人心，更不用说那些参与最近研究的家庭了。因此，再次感谢所有的人，感谢我们的社区在过去 10 年中付出的巨大牺牲、努力和付出，让我们所有人都受益。

Dominique博士，在这个最新的 LAVENDER 研究中，trofinetide 研究结果有哪些？

DP：正如我提到的，在临床试验中，在开始研究之前，我们要用什么工具来证明疗效？因此，这个研究选择的工具是照顾者填写的雷特综合征行为问卷，这是一份由照顾者填写的问卷。然后是研究医生填写的 "临床总体印象改善量表"。

现在我们来谈一下雷特综合征行为问卷，又称为 RSBQ，我认为这与我们的患者家庭最为相关。在每次的研究访问中，家庭都会完成 RSBQ。RSBQ 是一份包含 45 个项目的调查问卷，它涵盖了八个主要方面。我将一一说出这八个方面，让大家了解用 RSBQ 评估了什么。这八个方面分别是一般情绪、呼吸问题、手部行为、重复面部动作、身体摇晃和面无表情、夜间行为、恐惧和焦虑、以及行走和站立。因此，这些问题分为这八个方面。当他们评估整个治疗组的结果时，这八个方面中的每一个都比没有接受 trofinetide 的人有所改善，也就是安慰剂组。一半的人没有接受 trofinetide 治疗，RSBQ 没有变化，另一半人则有所改善，所以能够有这样的比较。因为这两组人在其他方面都是一样的，他们同样经常去看医生，抽血，进行临床检查。所有这些其他因素都是一样的，不同之处就在于 trofinetide 的治疗。这就是临床研究要做的，证明这些改善是由治疗引起的。

我想强调一下，当我们谈论这八个方面时，并不是说研究中的任何一个人在所有八个方面都得到了改善，但当观察接受 trofinetide 治疗的整个群体时，所有八个方面都有改善。对我来说，这是非常令人欣慰的。这说明 trofinetide 不是一种仅仅针对某个问题起作用的药物，比如呼吸问题。实际上，在手部行为、行走和站立等方面也有改善。因此，药物的效果会因人而异，但对于那些确实能从这个药物中得到改善的人来说，它有可能在任何这八个方面都看到改善。

Trofinetide的3期LAVENDER临床试验结果

TF：我认为这对我们的社区非常有帮助，谢谢Dominique博士。这八个方面的改善，以及因人而异的用药事实，我认为这非常重要。这个药有一些副作用。你能谈一谈人们在研究中看到的副作用以及这意味着什么吗？

DP：最常见的副作用是腹泻。事实上，在研究中，大约 80%的人都出现了腹泻。80%的人服用 trofinetide 后出现腹泻，而服用安慰剂的人出现腹泻的比例要小得多。因此，腹泻应该是 trofinetide 的一个副作用。当意识到这一点，Acadia 与医生合作，制定了一个方案来帮助控制腹泻。然后，在研究期间，当有人开始出现腹泻时，他们就实施这个方案。实施以后，大约有一半的人需要继续管理腹泻，而出现腹泻的 80%中的另外一半则不需要持续管理腹泻。因此，腹泻是一个有据可查的副作用。还有一份关于 trofinetide 会导致呕吐的报告，这是注意到的两个最大的副作用。

TF：谢谢。LAVENDER 是一个为期 12 周的研究，看到了 RSBQ 中八个方面的改善，后来有一个名为 LILAC 的扩展研究。能谈一谈这个研究，以及 Acadia 所看到的情况吗？虽然 FDA 在审批的时候没有参考这个扩展研究的结果，但这些结果已经出来了。能谈一下吗？

DP：好的，我认为，LILAC 研究的结果对我们的社区来说应该是非常鼓舞人心的。正如你提到的，第一个临床试验，LAVENDER 研究只有 12 周。因此，FDA 只能看到这 12 周的结果。在参与者完成了为期 12 周的研究后，那些服用安慰剂和 trofinetide 的所有这些参与者，都有机会参加 LILAC 研究，这是一个开放标签的研究，意味着所有人都服用 trofinetide。所以，没有安慰剂组。因为他们在这个开放标签的扩展研究中，所以每个人都是服用 trofinetide，而且每个人都知道他们正在服用 trofinetide，医生也知道这些参与者正在服用 trofinetide。然后继续进行开放标签的扩展研究，最近 Acadia 公布了 40 周的开放标签扩展研究结果。他们发现 RSBQ 的改善仍在继续。这表明这不是一个平台期。不是说你在 12 周时看到了改善，然后不再有其他变化了，而是在 40 周的时间里仍然有改善。所以，我认为这是非常令人鼓舞的。对于任何一个决定服用 trofinetide 的人来说，可能需要一段时间才能看到效果，但 trofinetide 有长期持续改善症状的可能。

Trofinetide的LILAC临床试验的顶线结果-RSBQ量表

Trofinetide的LILAC临床试验的顶线结果-CGI-I量表

Trofinetide的LILAC临床试验的顶线结果-副作用

3.我们现在对DAYBUE了解多少？

TF：让我们来谈一谈 DAYBUE，这是现在被 FDA 批准的 trofinetide 的商品名。这是一个新的名字，Acadia 将在美国市场上销售，称为 DAYBUE。它获批用于谁？它的标签内容是什么？让我们再谈一谈这个问题。

DP：首先，我想确保每个人都知道，这个药是在美国批准的。因此，正如你提到的，美国食品和药物监督管理局（FDA）是批准它的监管机构。所以目前它是在美国获得批准了。这次批准中最令人兴奋的部分之一是标签上的说明。标签是描述这个药获批用于谁的。它适用于两岁及以上的雷特综合征患者。那这意味着什么呢？我们如何理解这一点？这意味着无论是女孩，男孩，成年女性还是男性，只要是患有雷特综合征，年龄在 2 岁及以上，都可以使用这个药，没有年龄上限。

TF：这非常重要，太重要了。

DP：是的，这非常重要! 对于患有雷特综合征的男孩和男性患者来说，有机会被纳入其中。他们一直是一个研究得较少的人群，因为我们对患有雷特综合征的男孩和成年男性患者的了解很少。但他们现在也有了获得 trofinetide 的机会。

TF：这太令人振奋了。我们的社区一直在紧张地等待，不知道谁能真正从中受益。因此，这真的是我们能从 FDA 得到的最好的情况之一，绝对是重大进展。那 DAYBUE 的给药方式是什么？它是一种什么样的药物？

DP：DAYBUE 是一种液体药物。因此，可以像其他液体药物的给药方式一样，让您患有雷特综合征的亲属服用。如果您的亲属可以口服液体药物，那么他们可以口服 DAYBUE。如果他们有胃管（G 管），也可以通过胃管给药。所以，DAYBUE 的服用方式，跟其他液体药物一样。

TF：谢谢。我们谈谈处方流程，他们需要这种药物的处方么？

DP：是的，这将是一种处方药，所以他们的医生将开出处方。Acadia 已经做了一些工作，这种药物将通过所谓的专科药房提供，您不能像其他药品一样去您当地的药房购买。Acadia 建立了一个名为 Acadia Connect 的支持系统，它可以帮助您获得第一个处方，还能尝试获得保险批准，并确保您从专科药房顺利获得药品。

TF：我认为这真的令人鼓舞。因此，正如我们在开始时分享的那样，我们鼓励大家直接跟医生沟通。Acadia 的 DAYBUE 药物网站是 daybue.com - D-A-Y-B-U-E.com - 在网站上，可以找到 Dominique 所分享的标签信息。还可以看到一些常见问题的解答。这将是你想与医生分享的一些信息，并与他们讨论为患有雷特综合征孩子或亲人进行治疗的相关事宜。Dominique博士，关于 DAYBUE 的总体情况，下一步的治疗方案，还有什么要分享给我们社区的吗？

DP：首先，我确实想提一下，你提到了 daybue.com 网站。这个网站还为医疗专业人员提供了一部分内容，如果您和医生认为 DAYBUE 适合您的亲属，那么您可以与医生分享这个网站，让他们了解这个过程，以便他们能够帮助您和您的家人获得 DAYBUE 的处方。

但是，我想特别强调的是，我们今天在庆祝这个重要时刻，我们理应庆祝，因为这背后有十多年的工作，数百万美元的投入，数以百计的家庭支持，他们从想要注册却无法注册，到注册，再到提供资金支持，情感支持，或者只是在一旁等待支持，这其中付出了很多的努力。

但这只是雷特综合征的冰山一角。这对我们社区的意义在于，在更大的范围内证明了雷特综合征是一个可以成功获得批准的治疗领域。这实际上意味着，公司在决定其投资的风险收益比时，这是一个风险较小的治疗领域，因为他们已经有了一个明确定义的方法，可以将治疗方法一直推向批准。这还意味着，他们有医生网络，拥有我谈到的那些工具来证明疗效，并且拥有一个愿意参与临床试验的社区。因此，所有这些都已经就位，这为其他公司降低了风险。我们在另一种叫做脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的罕见疾病上，已经看到了这一点，他们有一种药物获得了批准，第一次获批对他们的社区来说是巨大的成就，这使得其他公司愿意投资。他们现在有三种获批的 SMA 治疗方法，其中一个是基因疗法。

所以这是一个重要的时刻，值得庆祝。我们必须要庆祝我们所取得的成就，但也要知道，这真的将为我们打开一个世界，希望我们能继续看到更多的治疗方法，让我们有更多的选择，真正让所有雷特综合征的患者得到治疗。我们 IRSF 将继续努力开发更多的治疗方法。我们希望尽可能地获得更多的治疗方法，以便如果某种治疗方法对某个人没有效果时，他们有另一种选择可以尝试。

TF：真的非常感谢，Dominique博士。这真的很令人鼓舞。而且，这只是一个开始。我们已经打开了大门，改变了雷特综合征的蓝图。40 年前，甚至没有人听说过雷特综合征，几乎没有人听说过雷特综合征。现在已经有了如此多的工作来推动研究、投资和产业。而现在拥有这个成果，非常令人兴奋。

感谢今天分享了这么多的信息，我希望，我也认为这对我们的社区是有帮助的，是鼓舞人心的。谢谢大家的收看和参与。正如我们提到的，请务必访问 daybue.com，了解更多信息并注册。Acadia 将在 3 月 28 日举办一场专门针对照护者的网络研讨会。我们鼓励大家注册这个网络研讨会，了解更多的信息。

我们也继续鼓励您与医生讨论，如我们所提到的，将信息传递给他们。正如 Dominique 博士提到的，daybue.com 上有专门面向医疗专业人员的内容。

我们还想鼓励您，在我们的网站上，在我们发布的 trofinetide 页面上，分享您的经验，您对这个消息的想法。无论您是否参加了临床试验，或者只是对这个消息感到非常激动，我们都希望听到您的声音，了解是什么给予您希望。因此，您可以访问我们的网站，可以给我们发电子邮件：treatment@rettsyndrome.org，或者使用我们网站上的表格联系我们：rettsyndrome.org/trofinetide-contact。

我们将很快发布第二个视频，我们的首席执行官 Melissa Kennedy 将分享有关如何倡导可负担的医疗保健和获得 DAYBUE 等治疗的信息。再次感谢您今天的参与。

DP：谢谢。

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文章来源：IRSF官网，由ITAO翻译并整理。