Rett综合征是一种严重的ASD形式吗？

近日，果壳网报道了上海神经所仇子龙教授的一个讲座(果壳网说的“基因治疗破解自闭症”哪里错了？)。仇子龙教授的基因治疗自闭症，涉及MECP2基因变异，该变异被认为是大多数Rett综合征的基因机制。然而，2013年发布的DSM-5，不再将Rett作为自闭症谱系障碍（ASD）的一个亚型，因而引发了Rett到底是不是自闭症的争议。我们综述了Rett综合征的相关文献，也查阅了DSM-5编纂委员会将Rett从ASD排除的理由，供围观群众参考。

需要指出的是，不管网络如何宣传自闭症的治疗，我们也支持这方面的研究，但是，我们希望自闭症社区能够清醒地认识到，基因治疗离成功还很遥远，我们需要做的是，帮助孩子们自理自立，建立有尊严的生活。

我们同时呼吁，科研人员，科普平台和科普作者们，在关注包括自闭症在内的残障群体时，不仅仅要看到他们的医学定义，只看到疾病和障碍这一点。希望大家更要看到残障的社会学定义，消除社会偏见，对个体多样性有更多的尊重接纳理解和支持，才能更好地帮助他们，让每一个人都成为一个有尊严的个体。

什么是Rett（瑞特）综合征

Rett是一种神经发育障碍，基本上只发生在女孩子身上。一般来说，孩子的早期发育正常，然后慢慢地退化，包括生理上，智力和语言上的退化，同时还伴有癫痫等。她们的发育一般分4个阶段：

第一阶段（6-18个月）：这个时期，孩子的发育看起来很正常，与普通孩子没有差别。虽然这个时期，孩子已经有了某些特征，比如缺乏眼神交流，生长发育缓慢，但是这些细微的差异往往很难被觉察。

第二阶段（1-4岁）：这是孩子快速退步时期。表现为孩子突然出现无意义的奇怪手部动作（甩手，鼓掌等等），语言能力倒退甚至丧失，头部增长放缓，呼吸不匀。当然，最典型的是出现ASD的特征。

第三阶段（2-10岁或者更长）：这个时期也称为（假）平稳期，可能持续好几年甚至她们一生大部分时间都处在这个时期。这个时期的孩子，出现构音障碍，运动障碍，以及较为严重的癫痫。但是这个时期，孩子的行为可能得到提高，自闭症的特征会降低。

第四阶段（10岁之后）：这个时期也称为运动能力衰退期，可以持续几十年。主要表现为运动能力降低，脊柱侧弯，肌肉萎缩，僵硬，痉挛等等。但是认知能力，交流能力和手部技能一般不会退化，而重复性的手部行为可能减少，眼睛交流增加。

Rett（瑞特）综合征的历史与机制

1954年，奥地利维也纳的医生，Andrea Rett博士首先接触到两个重复性甩手的女孩子，之后又发现了6名女孩有同样的行为，并且她们有非常相似的发育历史。之后他在全欧洲寻找同样症状的女孩子，于1966年发表了他的德语版论文，但是传播不广。

1960年，瑞典儿童神经生物学家Bengt Hagberg博士也观察了有类似症状的女孩子，并在1983年发表了他的研究论文，从此，Rett综合征真正进入了世人的视野。Hagberg博士高风亮节地将这种症状命名为Rett综合征，以表彰Andrea Rett的首创贡献。

1999年，美国休斯敦贝勒医学院的Huda Zoghbi的研究小组 （第一作者：Ruthie Amir）发现了甲基-CpG-结合蛋白2(MECP2)的突变会造成Rett综合征。MECP2就是上海神经所仇子龙教授研究的基因，在2016年，他们还构建了MECP2变异的食蟹猴模型（当然，这个模型有积极的意义，只是离人体临床应用可能还有很长的距离，详情见：转基因食蟹猴的构造----自闭症离药物治疗还有多远）。

但是，根据美国卫生研究院网站的介绍（NIH），需要指出的是：

Rett综合征的遗传性很小：并不是所有MECP2的变异都会导致Rett综合征。而已经知道的病例中，只有1%病例是遗传来的。多数病例都是自发变异引起的。而且，在一些有Rett综合征的家族中，有女性成员也有MECP2的变异，却不表现Rett的症状。

Rett综合征的发病率大概是1万-1.5万分之一。世界上所有的人种都有存在。因为这是自发变异所致，一个家庭中，姐姐有Rett，妹妹同样有 Rett的几率小于1%。

MECP2基因存在于人类的X染色体上。男性只有一条X染色体，无法“承受”MECP2变异带来的严重伤害，往往刚刚出生就夭折（也有少数生存下来），女性有两条X染色体，一个X染色体上MECP2变异，可能被另一条没有变异的X染色体补偿而得以生存。

Rett（瑞特）综合征的诊断——Rett与ASD的关系

自Rett被社会广为关注以来，人们注意到，Rett综合征女孩的发育早期，在社交障碍，语言退化，和重复刻板的行为等方面，都符合自闭症的诊断，一直被认为是与自闭症相关的障碍。1994年，美国精神病学会(APA)《精神障碍诊断与统计手册》第四版中（DSM-IV），将Rett综合征与自闭症，阿斯伯格综合征，童年瓦解性障碍，PPD-NOS共同称为自闭症相关障碍，也就是广泛性发育障碍。由于Rett综合征的倒退性质，一度让许多人相信自闭症有倒退这一亚型。（当然，今天，大家知道，所谓倒退型自闭症，往往是由于自闭症儿童的发育障碍，当年龄增长时，与普通儿童的差异加大造成的。）

然而，1999年MECP2基因变异发现之后，与其他几种障碍不一样的是，Rett综合征有了自己的基因机制。在2013年，美国精神病学会(APA)开始出版DSM-5的时候，将Rett综合征在诊断上与自闭症谱系障碍（ASD）进行区分，Rett综合征也甚至不是DSM-5的一个诊断。

DSM-5编纂委员会的大致的理由有

在一个很短的倒退发育时期，Rett综合征的女孩也有社交障碍和刻板行为（一般1-4岁），但是此外，并不一定表现出ASD的行为特征，这些孩子在长大之后重新会有社交的兴趣。

当前，ASD的诊断是由一套行为方式进行定义，而不是其致病机制，因而，Rett综合征有明确的基因机制，不是典型的ASD，继续包含在ASD的诊断中不合适。

Rett综合征的病人，如果有自闭症的特征，仍然可以诊断为自闭症，但是，诊断时要注明其“已知的基因基础或者病理条件”，以表明该病人与Rett综合征相关。

值得注意的是，一直以来，DSM-5手册就备受诟病，将Rett综合征移除出ASD也是其被人诟病的原因之一。 迄今为止，一直争论不休。这也迫使编纂委员会最终同意，如果Rett的女孩子符合自闭症的诊断，依然可以被诊断为ASD，同时注明与Rett相关，并建议做基因测序。

贝勒医学院的Huda Zoghbi等生物学者就是最强烈的反对者。在他看来，像Rett综合征一样，“所有自闭症都有基因基础。难道我们要发现一个基因机制，就移除出一种自闭症亚型吗？” Zoghbi进一步指出，有些比较轻微的Rett综合征女孩，她们往往只表现出自闭症的特征，而不表现出诸如癫痫，或者行走困难等症状。而自闭症本身是个临床诊断，不能因为Rett有了病理机制，就排除在ASD外。

Huda Zoghbi的观点不仅仅代表了生物学者的声音，也代表了很多家长的声音。ASD的诊断，让孩子们有机会得到Rett女孩所需要的语言，ABA以及特殊教育的服务。家长担心，将Rett与ASD割裂，会让这些女孩只能接受医疗服务，而没有教育服务。

因而，虽然DSM-5将Rett综合征不再归结为ASD的一种，但是生物学界以及家长，甚至很多公众都依然认为Rett是一种较为严重的ASD形式。每个人看问题的角度不一样，其争议会依然存在。

不管是治疗还是争论，不管是Rett，还是自闭症，我们希望科研工作者，科普平台和科普作者们，在关注包括自闭症在内的所有残障群体时，不能仅仅关注他们的医学定义，只关注疾病和障碍这一点。希望大家更要看到残障的社会学定义，消除社会偏见，消除社会对残障群体制造的障碍，对个体多样性有更多的尊重接纳理解和支持，才能更好地帮助他们，让每一个人都成为一个有尊严的个体。

参考文献

1.https://iacc.hhs.gov/meetings/iacc-meetings/2010/full-committee-meeting/april30/slides_susan_swedo_043010.pdf

2.https://www.rettsyndrome.org/about-rett-syndrome/history-of-rett/

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874243/pdf/nihms517610.pdf

4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3058521/pdf/nihms214759.pdf

5.https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Rett-Syndrome-Fact-Sheet

6.https://www.spectrumnews.org/news/reclassification-of-rett-syndrome-diagnosis-stirs-concerns/

编辑：上海洋洋妈

文案校对：桂林毛豆妈，桂林泡泡妈

特别感谢涂芮，张雁，甄妮，笼妈，桃子等自闭症领域同仁的讨论与建议。