近日，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）李冲、Juergen A. Knoblich、苏黎世联邦理工学院Barbara Treutlein等人在国际顶尖学术期刊《Nature》上发表了题为：Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism 的研究论文。
该研究开发了一种CRISPR-人类类器官-单细胞RNA测序系统，简称为CHOOSE系统，该系统使用经过验证的gRNA、基于诱导CRISPR-Cas9的基因敲除和单细胞转录组学，对嵌合型大脑类器官进行了功能缺失筛查。
这种系统将类脑器官技术与复杂的遗传学结合了起来，使研究者可以在人类类脑器官中进行单细胞水平的平行突变，并检测这些突变对疾病发展的影响。这意味着，我们可以《自然》公布最新研究，从中找到哪些遗传突变与自闭症的发展有关，将我们对自闭症的理解提升到一个新的高度。
全新技术，揭示自闭症发育缺陷
尽管临床研究已经揭示多种基因突变和自闭症之间的因果关系，但目前仍然不清楚这些基因突变是如何导致大脑发育缺陷的。
而由于人类大脑发育的独特性，此时动物模型难以发挥作用，只有人类大脑模型才能重现人类大脑的复杂性和特殊性。
在这项最新研究中，IMBA的Juergen Knoblich团队和苏黎世联邦理工学院的Barbara Treutlein团队展开合作，开发了一种新系统来筛选与自闭症相关的一整套关键转录调控基因。
这一新系统被命名为——“CHOOSE”（CRISPR-human organoids-scRNA-seq），在该系统中，人类大脑类器官中的每个细胞最多携带一个特定的自闭症基因突变。研究人员可以在单细胞水平上追踪每个基因突变的影响，并绘制每个细胞的发育轨迹。
借助全新的CHOOSE技术，研究团队在人脑类器官中同时在不同细胞内，对36个高致病性自闭症基因进行了单基因的编辑和敲除。随着携带不同突变的类器官生长，研究者就可以观察不同致病基因突变对大脑发育的可能影响。
与传统的方法相比，CHOOSE极大提升了分析速度，过去往往一次只能在果蝇等模式生物中突变一种基因，而CHOOSE可以一次性平行做出不同基因突变的结果。
研究人员发现一些细胞类型，如中间祖细胞、表层兴奋性神经元以及抑制性神经元前体细胞，更容易受到自闭症相关风险基因的影响。这些细胞中有一些会负责产生神经元，这也说明自闭症的病理特征可能在大脑发育早期就出现了。
此外，通过深入的细胞内分子学分析，研究人员还发现了许多表达受到影响的基因以及生物学通路的变化，为未来的自闭症研究提供了系统和全面的表型数据。同时，通过对单细胞转录组和染色质可访问性的分析，作者采用多层次的生物信息学方法找到了与自闭症相关的重要基因调控网络。
总而言之，研究团队开发了CHOOSE系统，并利用脑类器官来探索高风险自闭症基因的功能特征。通过高通量基因编辑和高分辨率单细胞基因组分析，这项研究为自闭症基因研究提供了一个涵盖发育和细胞类型特异性的表型数据库。
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这一研究的发表，无疑为我们对自闭症及其发展过程的理解提供了新的视角和突破口。然而，面对这个复杂的神经发育障碍，我们仍需要继续努力，不断探索，并将科学研究成果转化为实际的教育和医疗策略，以帮助自闭症孩子们。
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