CHD8基因突变导致食蟹猴胚胎期胶质细胞异常增多而导致大头畸形——该研究对自闭症干预治疗有何启发？

2023年3月7日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授团队和中国科学院遗传发育所张永清研究员团队合作，在 Cell Discovery 期刊发表了题为：CHD8 mutations increase gliogenesis to enlarge brain size in the non-human primate的研究论文。该研究报道了CHD8基因突变导致食蟹猴胚胎期胶质细胞异常增多而导致大头畸形。

免疫染色和MRI显示CHD8突变猴M2和M3白质增加造成大头畸形

大头畸形也是自闭症的常见表型。“该研究成果对自闭症的病理机制及治疗提供了新的思路和治疗靶点。”美国耶鲁大学医学遗传学主任姜永辉教授，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室王晓群教授，上海交大医学院松江研究院仇子龙研究员对该研究进行了点评。

该研究对自闭症干预治疗有何启发？能否找到自闭症治疗的新思路？结合大家最关心的话题，大米和小米采访了李晓江教授。

李晓江

暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授

曾为美国Emory大学人类遗传学系终身正教授

国际著名神经退行性疾病研究专家

美国Oregon Health Sciences University博士

及Johns Hopkins University博士后

1这次实验为什么选择食蟹猴，而不是其它动物？猴子跟人的大脑是否比较接近？

人类的疾病有很多是由于基因突变造成的，那么完全可以把突变的基因引入到动物体内，然后造成动物模型来研究发病机理，甚至找到治疗疾病的有效方法。

之前，研究大脑疾病一般常用的动物模型是小鼠，它有很多优势，繁殖快、体积小、很多基因编辑的方法也很成熟，都可以在小鼠里面进行内源性基因改造，或是引入外源性基因，从而制造成像病人一样的疾病模型。

过去用小鼠模型研究的结果普遍认为造成大头畸形主要与异常增加的神经细胞数量有关。而我们用猴模型的研究得出了不同的结论。我们发现在灵长类动物里面， CHD8基因突变后，胶质细胞增生造成了大头畸形，那么为什么会有这种差别？

我们知道，神经细胞和胶质细胞的发育、成熟及增殖决定了大脑的形成与体积。神经细胞起到联络，分析和整合大脑信息的作用从而影响我们的情感及思维，而胶质细胞相当于营养细胞，起到保护及维持神经细胞的功能，二者缺一不可。神经细胞不能单独发挥功能，它必须有胶质细胞的支持，如果胶质细胞过度的增加或者减少，就会影响神经细胞而改变大脑功能。

动物之间大脑的形成和发育有很大区别。例如，小鼠大脑的形成也就20多天，人的话要200多天，那么猴子是160天左右。小鼠大脑中胶质细胞与神经细胞的比例远比灵长类大脑少，而胶质细胞对灵长类大脑的形成以及功能非常重要。

实验室中的食蟹猴

猴的模型跟人更相似，用它来研究大脑的发育和缺陷怎么造成大脑结构上的异常，最后造成行为的变化，比小动物更有优势。由于胶质细胞过度增加可以影响神经环路功能，进而影响自闭症患者的情感认知功能，CHD8突变猴模型的制备与研究结果为未来自闭症患者大脑早期的干预治疗提供了新的思路和靶点。

总地来讲，为什么说灵长类动物模型能得出一些很重要的结果，是因为灵长类动物的大脑功能结构跟人类更相近。因此猴模型对研究自闭症和大头畸形的形成机制具有重要价值。

2对该成果是否要在灵长类做更多研究还是直接移植到人类大脑的研究上，周期需要多久，存在哪些困难？

还需要更多的研究，不可能一下就从灵长类动物研究跳到人的大脑的治疗，但是这里面提示了一个很重要的线索，对于自闭症，我们不单是要考虑到它是神经细胞功能的改变，同时我们也要考虑到胶质细胞功能的改变也会造成自闭症。

目前，我们的研究还属于基础研究，还需要更多的研究转化到临床治疗。如果要做临床前的治疗，动物样本的数目必须要足够，而达到足够数目的话，实际上就需要更多的研究投入。

我们需要在造模的方法上有改进，有更多这样的突变的猴出现，然后去探索胶质细胞哪些功能改变了，能否通过药物把这个功能纠正回到正常水平，能不能达到治疗的目的。所以我们还是有很多要做的。

3在自闭症患者中，约0.35%的患者携带CHD8基因新发突变，这种突变可导致先天发育异常，如生长迟缓、智力障碍和自闭症症状，一个典型病理特征是大头畸形。在科研领域，0.35%的概率是低还是高？

对于人口基数小的国家，0.35%这个数字不是很高，但是如果像中国的人群基数那么大的话，这个数目还是比较多的。

自闭症不管是什么原因造成的，都有一些共同的表现，特别是社交方面的障碍，人的情感上的障碍……有很多疾病的病因可能不一样，最后他们呈现的都有共性，反映了在早期神经系统发育障碍。

如果有动物模型能够很好的模拟自闭症的这些表现，我们就能尝试药物是否能够改善自闭症的症状，对不同原因造成的自闭症也是有帮助的。而基因突变的动物模型能够更好模拟临床症状，有利于开发治疗手段。

4CHD8突变中胶质细胞增生会受性别等的因素影响吗？

性别可能是一个很重要的因素。我们在初期的研究过程中，还没有足够的样本去考量性别上的差别，将来如果我们能做成很多动物模型的话会去研究这个重要科学问题。

5这个科研项目历时7年，中间遇到哪些难关，又是如何克服的呢？

我们做科研的，实际会碰到很多实验不成功、不顺利的现象。一开始，我们通过体外受精培育的第一批40多个胚胎无一成功。通过反复尝试，最终获得112个成功敲除CHD8的胚胎，并将其移植到29只代孕的母猴体内，有4只猴子成功妊娠。但这些被寄予无限希望的“孕妈们”却接二连三地流产。最终只留下一只成活的后代。

但“宝贝猴”也不孚众望，用它4.5岁的生命让研究人员获得了极为“漂亮”、具有说服力的成果，揭示了与CHD8缺陷相关的自闭症的病理机制。

暂时的不成功、不顺利是科研中常见的现象。你要仔细观察分析，必须沉下心来坚持做下去，最终你还是会找到非常重要的方向。

6基因编辑技术是热门的生物学领域之一。你如何看待自闭症的基因疗法？

少数的自闭症是因为基因突变造成的。理论上，基因疗法对这一类疾病可行。但基因疗法难度比较大，目前好像还没有开展。自闭症早期干预，效果不错，是目前常用的治疗方法。因为从幼儿到青少年时期，神经系统仍然在不断发展与成熟。如果在这个时候能够进行早期干预，可改善患者的社交能力。

7李教授，还有什么想对社会、对大众说的吗？

我们想让大家知道，基础研究对于疾病的治疗也很重要。但是，基础研究的时间也比较长，也希望在这方面获得政府、社会的关注，以及各方面能够给予更多稳定的支持和保障。