一项关于催产素的前沿研究，挑战了神经科学几十年来的公认教条！

大多数动物——包括人类——天生具有与生俱来的社交互动或与同种个体建立联系的能力，这有助于生存和成功。包括社交缺陷在内的各种障碍是孤独症的果，而非因！试图通过逆向工程——教和训练——来治疗孤独症，仅仅是一种愿望。

社交既是大脑的最基本功能，也是最复杂的功能。试图通过某一种药物或者某一种干预方法来治疗孤独症，也仅仅是一种愿望。我们，基于神经科学的神经逻辑，而非心理学的归因和分析理论，将新的神经科学见解转化为实用的干预方法；我们，基于大脑皮层发育的时间、前后和模态梯度，拥有从幼儿期靶向成年期的孤独症干预技术；我们，努力实现孤独症干预治疗的效果最大化！

催产素(Oxytocin, OXT) 和血管加压素 (Vasopressin, AVP)，是垂体神经肽 (pituitary neuropeptides)，又称社会神经肽 (Social Neuropeptides)，在整个哺乳动物进化过程中，在复杂的社会认知和行为的调节中发挥着关键作用，如依恋、社会探索、识别和攻击，以及焦虑、恐惧调节和恐惧消除。

有趣的是，OXT和AVP及系统的发现主要是在哺乳动物中实现的。然而，九肽研究最令人兴奋的方面之一是OXT / AVP家族在进化中高度保守的事实。到目前为止，在无脊椎动物和脊椎动物分类群中已经描述了十几种九肽同源物。今天，人们已经确定，在脊椎动物分化之前，即大约4.5亿年前，在圆口鱼(七鳃鳗)和硬骨鱼的发展之间，就出现了共同祖先基因的基因复制，即加压催产素(Vasotocin)。

[注脚] 肽与蛋白质的区别：基本的区分因素是规模和结构。肽比蛋白质小。传统上，肽被定义为由2到50个氨基酸组成的分子，而蛋白质由50个或更多的氨基酸组成。此外，肽往往在结构上没有蛋白质那么明确，蛋白质可以采用复杂的构象，即二级、三级和四级结构。

催产素和血管加压素都是由一个二硫键形成的6个氨基酸环和一个末端有一个氨基的3个氨基酸尾巴组成9-氨基酸肽。用红色表示的是OXT和AVP不同的两个氨基酸。蓝色突出显示的是OXT和AVP中的二硫键。这2个分子仅在位置3和8处有两个氨基酸不同 (催产素中的异亮氨酸和亮氨酸分别被血管加压素中的苯丙氨酸和精氨酸取代) (下图)。

催产素(OXT)和血管加压素(AVP)的化学结构

由于脊椎动物进化过程中的基因复制，催产素和血管加压素基因在同一染色体上的转录方向相反。两个基因之间的序列被称为基因间区，包含关键的增强子元件。加粗的氨基酸，也就是排在第三和第八的氨基酸，在催产素和血管加压素之间是不同的。此外，第八名的红色亮氨酸在许多新大陆灵长类动物中是一种脯氨酸 (下图)。

催产素(OXT)和血管加压素(AVP)的9氨基酸的位置和差异

催产素和血管加压素在下丘脑中合成。经投射到垂体后叶的下丘脑大细胞神经元轴突末梢释放到外周循环中；经下丘脑小细胞神经元投射到大脑的许多区域；它们也经这些神经元的树突分泌，以一种半独立于轴突释放的方式调节 (下图)。

血管加压素和催产素投射和分泌示意图

小细胞神经元 (黄色) 投射血管加压素和催产素 (红色) 到大脑的许多区域，包括杏仁核、脑干和垂体前叶。下丘脑核中的大细胞神经元 (绿色) 通过后垂体 (轴突分泌) 分泌血管加压素和催产素进入外周循环。此外，它们将这些神经肽分泌到下丘脑的细胞外液中 (树突分泌)。

传统上，催产素(OXT)因在分娩时乳汁分泌和子宫收缩中发挥作用而闻名，OXT在生殖的生理和行为方面也有影响，比如性和母性行为和伴侣关系，还有在焦虑、信任、社交、食物摄入，甚至药物滥用方面的影响。

在分子基础上，OXT的许多方面特征都是由单一受体——OXTR引起的。OXTR是一种7-跨膜G蛋白偶联受体，能够与Gαi或Gαq蛋白结合，激活一系列信号级联，如MAPK、PKC、PLC或CaMK通路，这些通路聚集在CREB或MEF-2等转录因子上。

细胞对OXT的反应包括调节神经突生长、细胞活力和增加存活率。大脑中的OXT能投射代表焦虑和压力调节回路，连接下丘脑室旁核、杏仁核、终纹床核或内侧前额叶皮层。哪种OXT诱导的模式最终会改变动物或人类的行为仍然知之甚少。

最新的一项研究，挑战了神经科学几十年来的关于催产素的公认教条！

草原田鼠是一小群哺乳动物之一，它们在交配伙伴之间表现出长期的社会性依恋。许多药理学研究表明，通过催产素受体(OXTR)发出信号对于这些动物的社会一夫一妻制的显示至关重要。研究人员使用CRISPR诱变生成三种不同的OXTR-null突变草原田鼠系。OXTR突变体表现出社会性依恋，使得雄性和雌性表现出对交配伴侣的行为偏好，而不是异性的陌生人，即使使用不同的实验装置进行分析。缺乏OXTR的母亲会生下可存活的幼崽，父母表现出对幼崽的关心，并将它们抚养到断奶阶段。总之，该项研究出人意料地表明，在草原田鼠中，在没有OXTR信号的情况下会发生社会性依恋、分娩和父母行为。该项研究发表在1月27日的《Neuron》上。

“草原田鼠的社会行为和人类的社会行为之间有一种令人毛骨悚然的相似之处，” 通讯作者Nirao Shah说，“草原田鼠是为数不多的表现出社会性依恋的哺乳动物物种之一。

几十年来，有兴趣了解人类社会行为生物学基础的神经科学家一直对草原田鼠着迷。与更滥交的草甸和山地田鼠相比，一夫一妻制的草原和松田鼠在特定大脑区域（包括伏隔核）具有更高密度的催产素结合。根据以前的研究，促进那里的受体表达会增加草原田鼠的配对行为，而阻断它限制了这些行为。

长期以来，催产素激素一直被认为在社会行为中起着关键作用。一种与催产素结合的蛋白质，称为催产素受体(OXTR)，在草原田鼠大脑中的表达方式与其他不形成一夫一妻制关系的田鼠大脑中的表达不同。在人类中，催产素水平会随着社会互动而升高，并且这种激素在刺激分娩期间的子宫收缩和分娩后的乳汁产生方面很重要。

阻断催产素受体的药物可消除草原田鼠的一夫一妻制和其他配对行为。在小鼠中，缺乏催产素的母亲所生的幼崽在出生后不久就饿死了，因为它们的母亲无法在幼崽的吮吸下放下乳汁。

因此，当Shah和他的同事使用CRISPR突变草原田鼠中编码催产素受体的基因时，他们预计其影响将是同样毁灭性的。然而，草原田鼠仍然结成一对并照顾它们的幼崽。基因编辑的母亲仍然能够为后代分泌牛奶，尽管它们的乳汁供应减少了，而且幼崽并没有长得像母亲产生受体的同类那么大。

这项工作与之前的研究之间的一个关键区别是，后者是在成年动物中进行的，使用药理学或病毒错误表达策略来确定OXTR功能在行为中的作用。尽管努力证明药理学方法操纵OXTR活性的特异性，但这些研究中使用的化合物仍然有可能改变尚未确定的促进成对结合的途径。在这样的模型中，激活OXTR的外源配体与额外的受体结合并刺激，而拮抗OXT与OXTR结合的化合物也可以抑制其与额外受体的结合或其他配体-受体相互作用。在研究中，由于OXTR功能的构成性丧失而激活的代偿通路可能掩盖了该受体在配偶结合和育儿中的功能作用，但没有发现OXT或AVP表达的增加，也没有发现AVOR1a表达的明显变化，以表明了这种补偿，尽管还不能排除这些神经肽或替代OXTR信号丢失的其他途径的表达有更微妙的变化。除了AVP，其他神经内分泌或神经调节通路可能会在促进结合的初始社会互动之后参与。不考虑这些现在必须确定的途径，介导草原田鼠配对结合和养育行为的神经回路可以促进这些行为的表现，而不依赖于OXTR信号。

催产素能够治疗孤独症吗？

自1930年以来，大脑和外周的催产素(OXT)系统的许多方面引发了30,000多篇论文，揭示了OXT及其受体(OXTR)在生殖、社会和情感行为方面的核心作用，重点是身心健康和疾病。

近十年来，人们一直希望催产素作为一种强大的治疗方法，帮助患有从孤独症到精神分裂症等疾病的社会认知障碍的人。

由于催产素和血管加压素很难穿越血脑屏障 (Leng and Ludwig, 2015, 2016)，通过鼻内给药非侵入性地输送到人类大脑。嗅球位于鼻腔上方，将神经元投射到鼻腔内，以吸收的方式接受给予的血管加压素或催产素——一种绕过血液直接从鼻子到大脑的途径。

事实上，最早将OXT作为鼻腔喷雾剂用于人类的研究可以追溯到20世纪60年代，当时鼻腔内OXT被应用于产后妇女，以改善泌乳的开始和乳汁的减少。直到大约40年后，鼻腔内OXT才首次应用于脑功能和行为的研究。在此背景下，OXT应用于神经元区域活动模式和健康男性社会行为的描述取得了重大突破，为新兴的、仍在增长的OXT人类研究打开了大门。

大脑 OXT 系统：投射、释放、来自外周的神经元 OXTR 介导的输入和外部应用。ECF，细胞外液；CSF，脑脊液；PVN，下丘脑室旁核；SON，视上核；AN，副核。

下图显示了合成或内源性 OXT 对鼻内给药后人类（左）和动物（右）的社会行为、情绪和其他功能的影响总结。

然而，我们需要记住，上述动物研究的“历史性”发现构成了这些研究的基本基础，并为研究人类的研究人员提供了关于大脑和外周OXT系统功能的重要(尽管仍不完整)知识。

迄今为止，催产素(Oxytocin, OXT) 和血管加压素 (Vasopressin, AVP)皆已被用于孤独症临床治疗的研究，未果！

2018年1月29日，瑞士罗氏制药的血管加压素1a(V1a)受体拮抗剂——Balovaptan(RG7314)，被美国食品和药物管理局(FDA)授予突破性疗法(Breakthrough Therapy)认定，Balovaptan有可能成为第一种药物疗法，帮助改善孤独症个体的核心社会交往和沟通。Balovaptan是一种选择性的小分子血管加压素V1A受体拮抗剂，由罗氏公司开发用于治疗孤独症。2019年8月，该适应症进入成人临床试验III期和儿童临床试验II期。最终，不幸于2020年第一季度止步于临床III期。

2021年10月13日的《新英格兰医学杂志》发表了一项可能是迄今为止规模最大的治疗临床试验表明，鼻内的催产素在增加孤独症孩子的社交行为方面并不比安慰剂更有效。因为催产素很难穿越血脑屏障。这个临床试验使用鼻腔喷雾的给药方式。

这项研究表明，对于像社会行为这样复杂和微妙的事情，可能没有灵丹妙药。催产素和催产素受体不是一个开关，而更像是一种对社会线索的微调响应。似乎很明显，催产素不会成为治疗社会性依恋被破坏的万能药。

发起社交与促进社交是2回事！

不能够修改孤独症大脑的神经网络、回路的（药物或心理）干预方法，注定事半功倍、劳民伤财和误人子弟。

OXTR SNPs与孤独症

人类单倍型图谱项目揭示了OXTR中的几十个SNPs，这些SNPs已在人类各种特征和行为的关联研究中进行了基因分型。各种OXTR SNPs与慷慨行为，社会行为，同理心和社会沟通，杏仁核和下丘脑功能，对压力的生理反应降低，社会支持的好处增加和更大的养育敏感性有关。

人类OXTR基因在3号染色体上的结构，包括4个外显子(位置如上所示)，3个内含子，SNPs位置和CpG岛。只有与心理或精神特征相关的SNPs被包括在内。OXTR基因中注释的变异总数为367个，包括错义、同义、移码和编码序列变异，也包括停止增益和帧内缺失。从集成数据库中提取数据。

对OXTR SNPs和孤独症谱系障碍(ASD)的相关性研究最多，也有争议。在这种情况下，特别重要的问题是OXTR基因的变异(内含子和外显子)是否与ASD的各种症状有关。尽管研究人员估计 ASD 的遗传力估计范围为64%至93%（中位数为80.8%），但关于支持或反对 OXTR SNP 与 ASD 关联的证据达到峰值的研究之间存在相当大的异质性。例如，在ASD患者中，使用所谓的Warrington人脸识别记忆测试检测到OXTR rs237887与人脸识别之间的显著相关性；然而，当应用其他人脸识别测试(剑桥人脸记忆、穆尼人脸测试、格拉斯哥人脸匹配测试、复合人脸测试)时，就不能再检测到相关性了。另一项最近的研究发现，OXTR SNPs和血浆OXT水平可以预测患有或没有ASD的儿童的社交障碍(802)。这些相互矛盾的结果表明，在ASD患者中鉴定出的特定OXTR SNP的存在并不一定有助于ASD的病因学。

因此，为了确定OXTR基因中的SNPs是否确实与ASD症状有关，进行了荟萃分析。最近一项对16个OXTR snp的荟萃分析包括3941名ASD患者。作者发现ASD与SNPs rs7632287A、rs237887A、rs2268491T和rs2254298A之间存在显著相关性。其中一个SNP rs7632287A位于OXTR的启动子区，它可能潜在地改变转录因子的结合，从而改变OXTR的表达。然而，关于该SNP功能意义的实验证据仍然缺失。在这项研究的继续，第二项荟萃分析通过添加迄今尚未发表的五项关于ASD患者的研究数据，证实了LoParo和Waldman的发现。值得注意的是，作者呼吁进行功能研究，以“描述这一和其他相关发现的神经生物学意义”。

[注脚] 单核苷酸多态性（SNP）是单核苷酸的变异，发生在基因组的不同位置，发生频率大于特定群体的1%。每个识别的SNP都使用唯一的参考编号进行编码，例如rs53576，并且可以在在线数据库中找到，复制如下地址到浏览器：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs53576