孤独症谱系障碍重复刻板行为的药物研究进展

陈悦悦1蔚洪恩1，2

【摘要】重复刻板行为（restrictedandrepetitivebehaviors，RRB）是孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）的一个核心特征。目前RRB可通过药物和行为进行干预。本文对孤独症谱系障碍RRB的药物治疗研究进展综述如下。
【关键词】孤独症谱系障碍；重复刻板行为；药物治疗
【中图分类号】R749.053【文献标识码】A【文章编号】1673-2952（2022）04-0587-04
DOI:10.13479/j.cnki.jip.2022.04.037

ASD是一组以社会交流、交往障碍和重复刻板行为为特征的神经发育障碍性疾病。ASD是一种终身性疾病，发病于儿童时期。据2020年美国疾控中心最新数据显示［1］：美国ASD的患病率是1/54，且男孩ASD的患病率是女孩的4.3倍。ASD患病率呈逐年上升趋势，ASD患儿给整个家庭和整个社会造成了巨大的财务和护理负担。RRB是ASD的一个核心特征，它包括重复刻板的身体运动、局限的兴趣爱好和一些严重的异常行为，比如自伤行为等。低水平RRB主要表现为运动、身体刻板，重复使用物体和不寻常的感觉兴趣，这类较容易发现的行为又称为重复的感觉运动行为；高水平RRB表现为坚持行为同一性、仪式化以及兴趣的局限性等，又称为坚持一致性［2］。RRB会干扰ASD患者日常生活能力以及学习重要的适应性社交和沟通行为的能力，这对ASD患者及其家人的生活造成了严重的困扰和损害。
RRB一直存在于ASD患者的成长过程之中，虽然有研究支持非医学治疗（即行为干预）可以减少ASD患者RRB中的一些异常行为的出现，但这并未从病理生理和功能方面对RRB产生治疗效果。目前，尚无美国食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准的针对ASD的核心症状-RRB的有效药物。目前以RRB作为主要治疗方向的药理学研究很少。本文将对现有可改善ASD重复刻板行为的药物做一综述。

一 抗精神病药物

传统上，抗精神病药物主要用于治疗儿童和青少年精神分裂症和双相情感障碍。非典型抗精神病药物利培酮和阿立哌唑是目前治疗ASD患者易怒行为证据最充足和使用最广泛的药物，2006年FDA批准利培酮用于治疗ASD儿童的易怒症状，2009年FDA批准阿立哌唑用于治疗ASD儿童的易怒症状，它们也是在针对治疗ASD所有症状的药物研究中被研究最多的药物。
目前许多研究正在探索神经递质在ASD症状表现中起到的作用。其中最有前景的是对5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（Dopamine，DA）和γ-氨基丁酸(γaminobuyricacid，GABA）的研究。2017年DenisPavald等提出了“ASD的多巴胺假说”，该假说认为ASD的核心行为是由中脑DA能系统（即含有DA释放神经元的腹侧被盖区和黑质致密部）的功能障碍引起。腹侧被盖区神经元投射到前额叶皮质和腹侧纹状体伏隔核形成中脑皮质边缘环路，在奖赏和动机相关行为中起重要作用。黑质致密部神经元投射到背侧纹状体产生黑质纹状体通路，参与控制目标导向的运动行为和习惯性行为，以及动作表现的其他方面。DA能神经传递在维持纹状体黑质直接通路和间接通路之间的平衡方面起着至关重要的作用［3］。已有多项研究表明ASD患者的血中5-HT浓度很高，但这与ASD患者血浆中5-HT的合成或暴露增加无关。虽然目前已有研究表明5-HT能系统功能障碍可能导致ASD症状，但这与ASD患者高5-HT血症的直接相关性尚不清楚［4］。5-HT和DA在ASD的病理生理中起重要作用，抗精神病药物利培酮、阿立哌唑不仅是多巴胺调节剂，它们还具有5-HT拮抗特性，在减轻与ASD相关的一些核心行为方面是有效的。利培酮为苯丙异噁唑类非典型抗精神病药，是一种选择性受体拮抗剂，是多巴胺D2受体拮抗剂，同时还具有拮抗5-HT受体、组胺受体（H1）以及肾上腺素(α1、α2）受体的作用，在ASD的治疗中被广泛使用。利培酮是研究最多最彻底的一类药物，它可改善与ASD相关的严重易怒行为（发脾气，攻击性和自伤性行为）且已有研究表明利培酮对ASD患者刻板印象的短期干预有效。阿立哌唑是一种非典型抗精神病药物，对多巴胺D2受体和5-HT1A受体有部分激动作用，可拮抗5-HT2A受体，该作用可用于ASD的治疗。虽然DA和5-HT在ASD核心症状的表现中起到的作用尚未明确，但已有多项研究表明阿立哌唑已经在治疗ASD患者的易怒行为、多动行为、刻板印象和不恰当的言语方面显示出临床疗效，先前有荟萃分析［5］的结果表明抗精神病药物阿立哌唑在对ASD患者刻板印象的短期干预中显示出了一定的临床疗效。最新一项荟萃分析［6］的结果表明在使用抗精神病药物治疗后，ASD患者的RRB有所改善，与安慰剂相比，抗精神病药物的使用与ASD患者RRB症状的得分下降相关，其中利培酮和阿立哌唑的作用最明显，这项荟萃分析的结果可为临床实践提供初步指导。总体而言，抗精神病药物在治疗ASD患者的RRB方面的作用较小，临床医生在考虑给ASD患者使用抗精神病药物前，需要在药物带来的这些益处和不同个体使用这类药物可能会产生的副作用之间进行评估，权衡利弊后使用。

二 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

有大量证据表明在ASD患者和ASD动物模型中的5-HT系统都发生了改变［7］，许多ASD患者及其家庭成员血液中5-HT水平升高，一些ASD患者存在5-HT转运体基因变异，并有研究示5-HT转运体（SLC6A4）基因多态性与ASD儿童大脑皮质灰质体积增加有关。
已有多项正电子发射断层扫描（PositronEmissionComputedTomography，PET）成像研究显示ASD患者大脑区域5-HT合成异常，一项对20名18～26岁的ASD患者进行的正电子发射断层扫描成像研究显示，ASD患者前扣带回皮质（anteriorcingulatecortex，ACC）、后扣带回皮质和丘脑与5-HT转运体的结合减少，这与其包括社会认知障碍和RRB在内的行为有关［8］。ACC是ASD行为、成像和病理研究中报道最一致的异常皮质区域之一，它在动机、决策、学习、成本效益计算以及冲突和错误监控等认知过程中起重要作用，它与ASD的特定行为有关。一项有关选择性5-HT再摄取抑制剂治疗ASD的研究［9］发现，成人ASD患者ACC内的5-HT能系统发生了改变，ASD组的ACC与对照组的ACC和5-HT1A有类似的结合，但ASD组的ACC对5-HT2和5-HT转运体的结合低于对照组，研究结果表明某些ASD患者的ACC内的5-HT能系统发生了受体特异性改变。
遗传、生物学和神经影像研究都支持ASD患者体内5-HT水平高于正常人。可见，5-HT在ASD的病理生理学中起重要作用，选择性5-HT再摄取抑制剂可用于ASD患者的治疗。选择性5-HT再摄取抑制剂可有效地治疗患有严重抑郁、焦虑和强迫症的患者，也可用于ASD患者RRB的治疗，先前有些小型安慰剂对照试验表明选择性5-HT再摄取抑制剂氟西汀具有减少ASD患者RRB的潜在疗效。一项随机对照试验研究［10］结果示4名6～12岁的ASD儿童服用小剂量氟西汀后，注意力缺陷、多动症状、易怒、自伤行为得到改善。最近的一项随机对照试验［11］结果示氟西汀可以降低ASD儿童和青少年强迫行为的频率和严重程度。然而，目前几项针对氟伏沙明治疗ASD患者的随机对照试验研究的结果并不一致，有的研究结果示ASD患者在短期使用氟伏沙明治疗后表现出RRB和攻击性的改善，有的研究结果示ASD患者在使用氟伏沙明治疗后总体上没有明显受益。最新的一项荟萃分析［6］结果表明，抗抑郁药与ASD患者RRB的改善无关。总体而言，目前已有大量遗传学、生物学和神经影像学证据支持5-HT能系统功能障碍与ASD患者的异常行为存在相关性，但目前选择性5-HT再摄取抑制剂可以改善ASD患者的RRB的临床证据有限。

三 谷氨酸能药物

神经系统兴奋性/抑制性失衡造成的大脑发育和功能的紊乱，参与了ASD的病理过程。谷氨酸是脑内最主要的兴奋性递质，它介导了兴奋性突触的传递过程，是神经系统兴奋性/抑制性失衡的重要物质基础。目前已有多项研究结果表明ASD患者血清中谷氨酸水平显著高于健康人。可见，谷氨酸能系统功能障碍是导致ASD异常行为表现的潜在病理生理机制。2-甲基-6-苯乙基吡啶（2-methyl-6-phenylethyl-pyrididine，MPEP）是mGluR5受体拮抗剂。有研究［12］结果显示MPEP减少了ASD小鼠模型的重复行为，但对其运动活动没有影响。另一研究［13］发现MPEP对ASDBTBR模型小鼠的低社交行为无影响，但MPEP可阻断ASDBTBR模型小鼠的自我重复行为，由此推测MPEP可能对ASD的RRB有选择性治疗作用。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体是谷氨酸离子型受体，美金刚是NMDA受体拮抗剂。在一项双盲安慰剂对照试验［14］中，与安慰剂组相比较，用美金刚作为利培酮佐剂治疗的ASD患者的异常行为量表-社区版（AberrantBehavioralChecklist-Community，ABC-CV）的易怒性、多动性和刻板性行为的评分显著降低。双环丝氨酸是NMDA受体的部分激动剂，已被证明可以改善ASD小鼠模型自发的刻板行为［15］。有研究［16］发现双环丝氨酸可以减轻ASD患者的刻板印象症状。总体而言，目前有较多证据支持谷氨酸能药物可以改善ASD患者的RRB，但仍需大规模临床试验来进一步验证。

四 布美他尼

神经递质GABA为抑制性神经递质，在成人神经系统的感觉和认知功能中发挥重要作用［17］。GABA能抑制缺陷可以促进ASD的发展［17］。兴奋性抑制活动的失衡不仅仅与GABA水平的改变有关，GABA信号通路的缺陷也可引起神经系统兴奋性抑制活动的失衡。GABA能抑制效应依赖于神经元细胞内氯化物浓度的调节［19，20］。病理性的高氯可以逆转GABA的极性，将其与受体的抑制结合作用变为兴奋作用，该机制与包括ASD内的各种疾病的发生相关［19］。兴奋性GABA的作用与细胞内高氯水平有关，并导致神经元去极化增加。Na-K-Cl协同转运蛋白1（Na+-K+-Cl-cotransporter1，NKCC1）是负责调节神经细胞氯离子水平的两种氯离子协同转运蛋白之一。NKCCl活性增强导致细胞内氯离子水平升高、神经元去极化和兴奋性GABA信号效应增加［17，19］。
布美他尼是一种NKCCl拮抗剂，已被认为是治疗ASD行为症状的潜在药物。研究人员［18，19］认为，布美他尼是一种环状利尿剂，可以通过减少细胞内氯离子和减少异常的GABA兴奋信号来减轻ASD的症状。近期一项研究［21］布美他尼治疗ASD核心症状的随机安慰剂对照试验的次要结果表明布美他尼可能对部分ASD患者的RRB有效。最新的荟萃分析［6］的结果表明，在初步的个体研究中，布美他尼作为单一疗法可显著改善ASD患者的RRB。布美他尼是一种很有前景的治疗自闭症的新型药物，有必要进行更大规模的试验，以更好地确定最适合这种治疗的ASD患者人群。

五 讨论

目前针对ASD患者易怒症状的有效药物治疗已取得重大进展，在减少患者RRB方面的药物研究也有所进展。多巴胺能系统的功能障碍会引起中脑黑质纹状体的功能障碍，黑质系统的功能障碍可能会导致ASD患者RRB的产生，DA调节剂可能具有改善ASD患者RRB的潜质，但这仍需更多的的基础试验及临床研究来证实。5-HT在ASD患者的病理生理学中起重要作用，且常用5-HT再摄取抑制剂来改善ASD患者的不良行为，确定具体的受体亚型可能导致ASD的核心症状，从而在中枢神经系统内接受靶向的药物干预治疗是很重要的。大脑每个区域的谷氨酸和GABA水平之间的平衡控制着神经回路的主要输入和输出，这些神经回路基本上涉及大脑的所有生理功能。因此，调节谷氨酸能系统或GABA能系统可以改变大脑兴奋性/抑制性比值，可认为是改善ASD患者包含RRB在内的症状的一种策略。但目前尚缺乏长期大型的临床试验来充分有效地证明这些药物对靶向治疗ASD患者RRB的有效性。总体而言，目前没有任何药理制剂在靶向治疗ASD患者的RRB中表现出显著的临床疗效。目前仍缺乏针对ASD患者RRB的精确评估工具和长期随访的大型临床试验，需要进行更多这类研究，才能在这一领域取得进一步的进展。

参考文献

.JonB，LisaW，ChristensenDL，etal.PrevalenceofAutismSpectrumDisorderAmongChildrenAged8YearsAutismandDevelopmentalDisabilitiesMonitoringNetwork，11Sites，UnitedStates，2014［J］.MMWRSurveillancesummaries，2018，67（6）：1-23.
2.石碧君，曹牧青，静进.孤独症谱系障碍患儿重复刻板行为及其干预的研究进展［J］.中华儿科杂志，2020，58（3）：245-248.
3.PavălD，MicluţiaIV.TheDopamineHypothesisofAutismSpectrumDisorderRevisited：CurrentStatusandFuturePros-pects［J］.DevelopmentalNeuroscience，2021，43（2）：73-83.
4.MargaretL，BaumanMD，ThomasL，etal.TheNeurobiologyofAutism［M］.BaltimoreandLondon：TheJohnsHopkinsUniversityPress，2005：303-318.
5.HirschLE，PringsheimT.Aripiprazoleforautismspectrumdisorders（ASD［J］.TheCochranedatabaseofsystematicre-views，2016，2016（6）：CD009043.
6.ZhouMS，NasirM，FarhatLC，etal.Metaanalysis：PharmacologicTreatmentofRestrictedandRepetitiveBehaviorsinAutismSpectrumDisorders［J］.JournaloftheAmericanAcademyofChildandAdolescentPsychiatry，2021，60（1）：35-45.
7.MullerCL，AnackerAMJ，VeenstraVanderWeeleJ.Theserotoninsysteminautismspectrumdisorder：Frombiomarkertoanimalmodels［J］.Neuroscience，2016，321：24-41.
8.NakamuraK，SekineY，OuchiY，etal.Brainserotoninanddopaminetransporterbindingsinadultswithhigh-functioningautism［J］.Archivesofgeneralpsychiatry，2010，67（1）：59-68.
9.BrandenburgC，BlattGJ.Differentialserotonintransporter（5HTT）and5HT2receptordensityinlimbicandneocorticalareasofadultsandchildrenwithautismspectrumdisorders：implicationsforselectiveserotoninreuptakeinhibitorefficacy［J］.Journalofneurochemistry，2019，151（5）：642-655.
10.PabloLJ，GillesB.LowDoseFluoxetineinFourChildrenwithAutisticSpectrumDisorderImprovesSelfInjuriousBehavior，ADHDLikeSymptoms，andIrritability［J］.Casereportsinpsychiatry，2018，2018：1-4.11.ReddihoughDS，MarraffaC，MoutiA，etal.EffectofFluoxetineonObsessiveCompulsiveBehaviorsinChildrenandAdolescentsWithAutismSpectrumDisorders［J］.ThejournaloftheAmericanMedicalAssociation，2019，322（16）：1561-1569.
12.MehtaMV，GandalMJ，SiegelSJ，etal.mGluR5AntagonistMediatedReversalofElevatedStereotyped，RepetitiveBehaviorsintheVPAModelofAutism［J］.PLoSone，2011，6（10）：e26077.
13.SilvermanJL，ToluSS，BarkanCL，etal.RepetitiveSelfGroomingBehaviorintheBTBRMouseModelofAutismisBlockedbythemGluR5AntagonistMPEP［J］.Neuropsychopharmacology，2010，35（4）：976-989.
14.AliG，MahtabA，MohammadRezaM，etal.Memantineasadjunctivetreatmenttorisperidoneinchildrenwithautisticdisorder：arandomized，doubleblind，placebocontrolledtrial［J］.Theinternationaljournalofneuropsychopharmacol-ogy，2013，16（4）：783-789.
15.DeutschSI，PepeGJ，BurketJA，etal.Dcycloserineimprovessociabilityandspontaneousstereotypicbehaviorsin4-weekoldmice［J］.Brainresearch，2012，1439（2012）：96-107.
16.UrbanoM，OkwaraL，ManserP，etal.ATrialofDCycloserinetoTreatStereotypiesinOlderAdolescentsandYoungAdultsWithAutismSpectrumDisorder［J］.Clinicalneuropharmacology，2014，37（3）：69-72.
17.GrandgeorgeM，LemonnierE，DegrezC，etal.TheeffectofbumetanidetreatmentonthesensorybehavioursofayounggirlwithAspergersyndrome［J］.Bmjcasereports，2014，2014：bcr2013202092.
18.CellotG，CherubiniE.GABAergicsignalingastherapeutictargetforautismspectrumdisorders［J］.Frontiersinpediat-rics，2014，2（70）：70.
19.BenAriY.NKCC1ChlorideImporterAntagonistsAttenuateManyNeurologicalandPsychiatricDisorders［J］.Trendsinneurosciences，2017，40（9）：536-554.
20.SchulteJT，WierengaCJ，BruiningH.ChloridetransportersandGABApolarityindevelopmental，neurologicalandpsychiatricconditions［J］.Neuroscienceandbiobehavioralreviews，2018，90：260-271.
21.SprengersJJ，AndelD，ZuithoffNP，etal.BumetanideforCoreSymptomsofAutismSpectrumDisorder（BAMBI）：ASingleCenter，DoubleBlinded，ParticipantRandomized，PlaceboControlled，PhaseTwo，SuperiorityTrial［J］.JournaloftheAmericanAcademyofChildandAdolescentPsychiatry，2021，60（7）：865-876.