孤独症谱系障碍儿童外周血矿物质水平的研究进展

胡格格，曹越，姜志梅
（佳木斯大学康复医学院，黑龙江佳木斯154007）

摘要：孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是一种以社交障碍和重复刻板行为与狭窄兴趣为核心症状的神经发育障碍性疾病，其病因尚不明确，一般认为是遗传因素与环境因素共同所致。近年来，研究者发现矿物质作为一种人们日常可以接触到的物质，可从多种途径参与ASD发病，影响ASD临床症状。总结了ASD儿童外周血常见矿物质的变化特点，为ASD儿童的早期识别与临床干预提供参考。
关键词：孤独症谱系障碍；矿物质；锌；铜
中图分类号：R749.4文献标识码：B文章编号：1005-5320（2023）02-0000-00

孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是一种以社交障碍、重复刻板行为与狭窄兴趣为核心症状的神经发育障碍性疾病，常伴随食物选择性和胃肠道症状等其他症状。ASD患病率呈逐年升高的趋势，根据美国疾控中心最新数据显示，美国8岁儿童ASD患病率为1/44[1]。矿物质是人体无机物的总称，既包括钙、镁等宏量元素，又包括锌、铜、铁、硒、锰、铅等微量元素，其含量的异常可导致多种神经系统疾病的发生发展，最新研究显示，人体矿物质的紊乱可参与ASD发病机制，且与ASD临床症状的严重程度密切相关[2]。血液中矿物质的水平可代表矿物质在体内的含量，是ASD理想的生化指标之一。本文就ASD儿童外周血矿物质水平进行综述，为临床ASD儿童的早期识别与干预提供参考。

1宏量元素

1.1钙与ASD儿童

钙是人体含量最多的一种矿物质，主要以晶体形式沉积在骨骼和牙齿，是人体生长发育的所必需的材料，此外，还有少部分钙分布于血液、细胞间液与软组织中，用于细胞内和细胞间的信号转导。钙元素参与调节神经冲动，维持神经兴奋性与骨骼肌、心肌的正常生理活动，其超载可导致氧自由基增多，影响线粒体功能，促成细胞凋亡。
由于胃肠道症状和进食障碍的存在，ASD儿童往往容易出现钙摄入不足和营养不良的现象，以致影响到正常的生理功能。Wu等[3]一项包含2～8岁ASD儿童的研究发现，ASD儿童外周血红细胞的钙水平显著降低，且其红细胞中钙含量的降低与ASD儿童的味觉、嗅觉和触觉损害有关。另两项研究得出的结论略有不同，他们发现ASD儿童外周血全血和血清中钙元素水平与正常儿童相比无统计学差异，然而，研究者强调，ASD儿童血钙达标率显著低于对照组，提示ASD儿童有潜在缺钙风险，由于钙在儿童成长过程中发挥着不可替代的作用，研究者可在扩大样本量的基础上进行更深一步研究[4]。

1.2镁与ASD

镁是维持神经细胞正常生理活动必不可少的元素，可以促进神经发生和新生神经细胞的成熟，减少细胞凋亡，增强突触间的传递，改善工作记忆和长期记忆，其缺乏可导致易怒、对噪音敏感、过度兴奋等异常行为。现阶段有关ASD儿童外周血镁含量的研究结果并不一致。一份包含274名ASD儿童与97名正常发育儿童的研究显示ASD儿童外周血镁元素水平低于对照组儿童[5]；而Wu等[6]针对2～10岁ASD儿童的对照研究则发现，ASD儿童全血镁元素含量与正常儿童相比无统计学差异，同时，ASD儿童外周血镁水平在生长发育过程中是稳定的，与年龄无显著相关性。另一研究同时测量了ASD儿童头发、血清和尿液中镁元素的含量，发现ASD儿童头发与尿液中镁元素的含量较之正常对照组有所增加，但血清镁元素水平无显著差异，研究者认为这可能是人体通过调节镁元素的排泄和组织再分布的结果[7]。

2微量元素

2.1锌与ASD

锌是维持大脑功能的主要金属离子之一，以游离形态存在于神经细胞中，广泛分布于大脑皮层、杏仁核、嗅球和海马等部位，可干扰多种炎性因子的产生与转导。生命早期锌离子的缺乏可影响神经细胞的发育，导致脑组织神经发生减少和海马增殖相关基因表达减少，造成认知功能低下和神经退行性疾病。
Guo等[5]发现，儿童血锌含量与其智力和行为发育正相关，ASD儿童血清中锌元素水平显著低于同年龄段正常儿童。Fotoh等[8]对320名ASD儿童进行了回顾性研究，发现有16名ASD儿童出现了锌元素缺乏的现象。张鑫慧等[9]在中国进行的多中心研究发现，ASD儿童的血锌含量显著低于正常儿童，且其血锌水平与ABC总分、社会交往能力和躯体运动能力负相关，在重度组中，ASD儿童的血锌水平比轻中度组更低。但也有研究得出了不一样的结果，Sweetman等[10]采集了爱尔兰西北部的2～16岁ASD儿童的外周血液，发现ASD组儿童外周血锌含量与正常组儿童相比并无统计学差异，均处于正常范围之中。这一矛盾可能与试验地点的不同有关，食物是人体锌元素的主要来源，由于世界各地环境的差异，ASD儿童摄入的食物也不尽相同。

2.2铜与ASD

铜是许多金属酶和蛋白质的组成部分，可参与电子传递以及氧的结合、活化，抑制谷氨酸介导的神经传递，促进认知发育，维持神经功能，在ASD儿童的外周血中常呈升高状态[11]。
铜可以拮抗锌的作用，影响肠道对锌的吸收，正常条件下，铜与锌处于一种动态平衡，共同维护神经功能，但当锌缺乏或者铜过度累积时，锌/铜比值降低，可影响到中枢抗氧化能力，并最终导致认知功能的降低。锌/铜比值被认为是一种潜在的ASD生化标记物，有研究发现ASD儿童外周血铜离子水平与正常同龄儿童相比无差异，但当计算血液锌/铜比值时，研究者指出，ASD儿童的锌/铜比值显著低于正常对照组[12]。补充锌可降低血铜含量，一项包含3~8岁ASD儿童的研究显示服用含有高锌的食物可以提高ASD儿童外周血锌水平，降低外周血铜的水平，改善ASD儿童的运动控制能力，促进儿童的精神发育和认知功能并减少多动症状，起到治疗效果。

2.3铁与ASD

铁，人体内含量最多的微量元素，主要以血红蛋白、铁蛋白和含铁血黄素的方式存在于人体中，含量过高会导致神经细胞的凋亡与脑组织萎缩，过少则会产生智商降低、易怒等不良后果，其失衡常被认为与ASD发病相关。Tang等[13]对2～6岁的ASD儿童进行头部MRI常规扫描和T2加权血管造影序列扫描，发现ASD儿童胼胝体前部白质、尾状核、红核、黑质、齿状核等部位的铁含量均低于正常同龄儿童。但当研究转移到外周血时，研究结果出现了矛盾。一项包含308名ASD儿童的病例对照研究显示ASD儿童的血红蛋白、铁蛋白和红细胞压积均显著低于正常儿童，ASD儿童更易出现缺铁和贫血等症状[14]。Tseng等[15]meta分析则指出，ASD儿童外周血铁与铁蛋白水平和正常人群相比无统计学差异，这可能与研究者纳入分析的文献数量较少有关，提示研究者们应当在扩大样本量的基础进行多位点综合研究。

2.4硒与ASD

硒，一种有效的抗氧化剂，参与谷胱甘肽过氧化物酶等酶蛋白的构成，可以抑制内质网应激和炎症，降低氧化应激水平，只能从食物中获取。硒和硒蛋白在人体的缺乏与包括阿尔兹海默症在内的多种神经退行性疾病有关。Mehta等[16]在北美地区招募了129名2～4岁的儿童，发现ASD男童的血硒水平较对照组男童要低，研究者还指出，ASD男童ADOS总分与其血硒水平负相关，低血硒可能会带来更多的重复刻板行为。另一包含3～12岁ASD儿童的研究指出，硒可以拮抗铅和汞的神经毒性作用，在这项研究中，ASD儿童外周血红细胞中硒的含量降低，而汞和铅这两种重金属的含量显著升高，硒/铅比值和硒/汞比值下降，提示ASD儿童体内硒元素防治重金属毒性的能力受到干扰。

2.5锰与ASD

锰是一种人体正常发育所必需的微量元素，在精氨酸酶、谷氨酰胺合成酶等其他锰依赖酶中发挥不可替代的作用。锰在人脑的积累可能与职业暴露或环境污染有关，如摄入被锰污染过的食物与水，过量的锰将影响到大脑多巴胺能神经元的活动，诱导大脑炎症和炎性因子的产生，进而影响到人体运动功能和高级认知功能。李娜等[17]利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）技术检测受试儿童血清矿物质含量，发现ASD组血清锰元素含量高于对照组，作者认为这可能是由于ASD儿童重金属代谢能力降低。Skalny等[18]发现ASD儿童血锰含量较正常组显著上升，考虑到其他因素的影响，研究者进行了性别与年龄的分组比较，结果显示ASD男童血锰含量较ASD女童更高。

2.6铅与ASD

铅暴露可影响儿童正常脑发育，造成认知能力、记忆能力和语言等方面的缺陷，高水平的铅暴露甚至可以干扰到儿童的社交功能，使之产生社交退缩行为并降低儿童对其他活动的兴趣，现已被证明与ASD发病机制密切关联。一项涉及ASD儿童外周血微量元素测定的研究显示，ASD儿童的血铅含量高于正常对照组，而在ASD男童中，这一异常更加显著。在Hessabi等[19]的研究中，有5%的ASD儿童出现了血铅升高的现象，经过进一步分析后，研究者发现，ASD儿童血铅浓度与其本人的异食癖行为、父母受教育程度和环境污染等多个因素相关联，提示人们应当多领域综合干预，以减轻ASD儿童的临床症状。

3小结

现阶段，ASD发病机制还未完全明确，作为一种人们日常可接触到的物质，矿物质可从氧化应激、线粒体功能等多个途径影响儿童的认知能力和神经功能，参与并影响ASD的发生发展。尽管目前的研究结果并不完全一致，但可以确定的是，外周血矿物质水平紊乱已经成为ASD儿童的突出特征，锌、铜、铅、硒、锰等元素的异常甚至可以加重ASD儿童的社会交往障碍和重复刻板行为。未来工作中，临床医生可将血清矿物质水平的检测纳入到儿童常规检查之中，一方面，及时检测ASD儿童外周血矿物质水平有助于增强高危儿童的早期识别能力；另一方面，针对ASD儿童所缺乏的矿物质进行补充，也有助于改善其临床症状，避免因营养不良造成的继发性损伤。

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