产前和早期生活经历是人类健康的关键决定因素((Wadhwaetal.,2009)。
人类流行病学研究表明，生命早期暴露于不利条件(包括孕产妇高脂肪饮食、营养不良或孕期感染)与各种炎症和代谢性疾病以及神经发育障碍的发展之间存在关联。
((Gluckmanetal.,2008;Kellermayer,2012；Leeetal,2015;Mooreetal.,2006)
自闭症谱系障碍作为典型的神经发育障碍类疾病，患儿经常表现出免疫反应失调和相关的胃肠道症状，尤其是胃肠道症状。
临床证据表明70％自闭症患儿患有不同程度的肠道问题，如肠道菌群紊乱、肠粘膜屏障功能受损、消化不良、便秘、肠道免疫功能异常、异常肠漏等症状。然而，导致这两种表型发生的潜在机制尚未被阐明。
近日，美国哈佛医学院马萨诸塞总医院过敏、免疫与炎症中心发表在国际顶尖学术Cell子刊《免疫学》上的最新研究:揭示了驱动患有神经发育障碍后代的肠道炎症的机制。
这项研究利用建立的啮齿类动物模型，在怀孕小鼠中诱导母体免疫激活(MIA)，从而研究长期免疫后果。MIA母亲的后代表现出行为表型，如社交障碍和重复行为(Choietal.,2016;Smithetal.,2007)。
本项研究证明MIA的后代也具有表观遗传启动CD4+T细胞，在暴露于淋巴细胞减少或细菌感染条件下，这些细胞很容易分化为炎症T效应细胞，并表现出对结肠炎样和其他炎症表型的更高易感性。
交叉培养实验表明与产前决定的行为表型不同(Kimetal.，2017)，MIA后代的免疫表型是产后决定的。研究进一步发现，MIA后代的免疫启动表型由母体肠道菌群的变化决定，并依赖于母体白细胞介素-17a(IL-17A)，而IL-17A正是驱动子代MIA相关行为和神经表型的细胞因子(Choietal.，2016)。
由于孕期暴露于母体炎症而表现出自闭症样表型的小鼠后代在以后的生活中更容易发生肠道炎症。与白细胞介素-17a(IL-17A)在胎儿期神经发育表型中的作用相反，(IL-17A)通过母体肠道微生物群的改变在后代中产生免疫启动表型，从而导致初生CD4+T细胞的染色质在出生后发生改变。
将IL-17A反应增强的孕鼠粪便样本转移到无菌母鼠体内，可在后代中产生免疫启动表型。
最后，研究证明了MIA后代免疫启动表型的诱导可能与神经发育表型的诱导分离有关。当怀孕的MIA母体缺乏一个复杂的微生物群落时，有选择地阻止了后代的免疫启动表型的发展。
总之，这项研究揭示了母体免疫激活引起怀孕小鼠肠道菌群的变化，改变的微生物群通过影响T细胞染色质的可及性促进免疫启动，而母体IL-17A通过微生物群的改变形成免疫启动的表型。
怀孕期间暴露于增强的炎症可以导致ASD患者的持久神经发育以及免疫启动表型，母体炎症中IL-17A的升高，不仅可以改变胎儿的大脑发育导致自闭症样表型，还可通过母体肠道菌群的变化影响后代的CD4+T细胞，导致后代的免疫致（immune-primed）表型，对肠道炎症更加易感，此外研究除了揭示儿童暴露在子宫内炎症加剧的环境中，除导致神经发育障碍外，还可能增加患炎症疾病的风险。
参考文献：Maternal gut bacteria drive intestinal inflammation in offspring with neurodevelopmental disorders by altering the chromatin landscape of CD4+ T cells
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