补充剂、蠕虫和粪便：家庭是如何试图利用肠道来治疗孤独症

作者 | L. SHAFFER

 编译 | RAY

随着基于微生物学的孤独症治疗方法的激增，科学家们正在迎头赶上。

每隔两周，亚历克斯·奇尼茨(Alex Chinitz)就会吞下最奇怪的特饮: 混有20到30条缩小膜壳绦虫（Hymenolepis diminuta）的幼虫的果汁。这个花哨的拉丁单词（Hymenolepis diminuta）是蠕虫的名字，确切地说是绦虫，它可以长到30厘米。

亚历克斯喝的幼虫是看不见，也尝不出味道。它们被包裹在微小的囊肿里，在显微镜下，它们看起来就像只有眼窝和尾巴的种子。当这些幼虫到达亚历克斯的嘴里时，它们已经通过了其它几种生物的传递：成年寄生虫在老鼠的肠子里产卵，老鼠排出卵，甲虫吃老鼠的粪便，在甲虫体内，卵孵化成幼虫。亚历克斯吞下这些幼虫后，幼虫在他的肠腔内游动，大约10到14天后死亡。

25岁的亚历克斯患有孤独症，无语言，所以他不能告诉我们他对这种混合物的看法。但是他的母亲朱迪·奇尼茨(Judy Chinitz)完全相信，亚历克斯的一些孤独症状已经得到了缓解。

事实上，这种特饮只是她尝试过的一系列寄生虫疗法中的最新一种。奇尼茨说，这是可以负担得起的，而副作用是很小的甚至没有。她在帮助运营一家名为Biome Restoration的英国公司，该公司向全球成千上万的客户销售幼虫包囊。英国的法规禁止公司职员询问客户如何使用该产品。但是，正如许多在线论坛所证明的那样，许多人开始求助于此类蠕虫来治疗自身免疫性疾病、严重过敏、消化不良、情绪紊乱和孤独症。

在多年来为儿子寻求治疗后，奇尼茨接受了这种不同寻常的疗法。当亚历克斯还是个孩子的时候，他的慢性炎症性肠病(IBD)使得他身体十分的虚弱，以至于只能依赖类固醇来控制它，他同时服用了六种不同的药物。他常常把自己孤立起来，宁愿独自坐在感官刺激的秋千上，也不愿花时间和别人在一起。

亚历克斯将近10岁时，母亲改变了他的饮食，不再吃谷物和加工糖，他的肠道健康状况得到了改善。但她很好奇，想知道蠕虫是否会产生更大的影响。

她第一次读到有关“寄生虫疗法”的文章是在1999年，当时亚历克斯5岁。“它仍然挂在我桌子上方的一个相框里，”她说。但她花了数年时间才弄明白如何获得这些蠕虫。实际上，药店里并没有寄生虫的库存，而且在美国，寄生虫的制造、分销和进口都是非法的。但最终，当亚历克斯13岁时，她找到了一家泰国供应商，现在叫Tanawisa的公司。她花了6000美元购买了6个月量的猪鞭虫(Trichuris suis)卵，猪鞭虫通常生活在猪身上，并冒险把它们运到她在纽约的家。

亚历克斯开始每两周在一小杯饮料中摄入大约2500个看不见的虫卵。大约14周后，奇尼茨说，她注意到她的儿子不再想一个人呆着了。她说，这就像一颗“快乐药丸”。他的反应如此之好，但我陷入了恐慌，因为我无法承受如此高昂的费用。于是他们开始了他们的寻找蠕虫旅程。

尽管她深信不疑，但没有证据表明这些治疗有效。奇尼茨说，结肠镜检查显示亚历克斯IBD正在缓解，但没有证据表明他的大脑有任何变化；至于他的行为，他可能在吃了鞭虫卵后感觉更合群，仅仅是因为他的胃疼得更轻。至少有趣的是，他的故事引起了许多人的共鸣，这些人报告说，在寄生虫治疗后，孤独症的一些特征得到了缓解。杜克大学(Duke University)研究人员威廉·帕克(William Parker)表示，在2017年对监测700名寄生虫使用者的医生进行的一项调查中，超过一半的使用者患有孤独症，大多数人的反应良好。帕克是这项调查的负责人，他所在的杜克大学位于北卡罗来纳州达勒姆(Durham)。寄生虫肯定在帮助一些孩子。

该方法的支持者将其作为一种生物学原理提出:众所周知，改变肠道生物平衡的治疗会影响大脑。例如，近20年前，研究人员注意到，抗生素可能会对失去语言能力和社交技能的孤独症儿童带来短暂的改善。我用寄生虫治疗溃疡性结肠炎，这是一种IBD。定期的钩虫入侵似乎使我的病情得到了缓解，但我之前尝试过的猪鞭虫没有任何效果。

蠕虫疗法的想法很大程度上依赖于“老朋友”的假说:在人类进化史的大部分时间里，我们与许多细菌、病毒和寄生虫共享我们的身体；暴露在这些生物体中，我们的免疫系统就会启动，并保持嗡嗡作响，就像一台调得很好的仪器。然而，现在，由于现代卫生，抗生素的广泛使用，以及在某种程度上，污染物的存在，我们的生活中没有了同样的微生物混合物。结果，至少理论上是这样，我们的免疫系统可能会失控，导致自身免疫性疾病，过敏和一些脑部疾病。孤独症通常不被认为是一种免疫疾病，但有证据表明，免疫失调和炎症在某些情况下发挥了作用。

德克萨斯州休斯顿贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的神经科学教授莫罗科斯塔-马提奥里(Mauro Costa-Mattioli)表示，对微生物群落的研究仍处于起步阶段。他说，仅仅是微生物能影响大脑的想法在几年前是不可想象的。在过去的几年里，研究的步伐加快了，但是以微生物为基础的药物还没有出现。

然而，许多家长和临床医生并没有等待。越来越多的人正在试验特殊的饮食、益生菌、粪便移植和寄生虫，试图利用肠道来解决孤独症的核心特征。2009年接受调查的医生中，约19%的人表示，他们向他们治疗的孤独症患者推荐益生菌。一项未发表的针对100人的调查发现，有两名成年人在家里尝试大便移植治疗孤独症。

这些不受监管的治疗可能成本高昂、难以预测，而且会带来重大、甚至危及生命的风险。例如，自产的粪便移植和寄生虫可能会导致致命的感染。本月，美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，简称FDA)发布了关于粪便移植的安全警告。此前，两名患者感染了耐药感染，其中一人死亡。

Chiazotam Ekekezie说，“考虑到公众对这些治疗方法的兴趣，研究人员应该加快这一过程，尽可能地调查和理解为什么。与其让人们自己动手，或许我们可以将其标准化，让人们公平、安全地获取信息。” 当她还是布朗大学罗德岛医院的总住院医生时，主导过一项针对100人的此类调查。

底线

人们对微生物群在孤独症中所起作用的兴趣是有道理的；孤独症患儿出现消化问题的可能性至少是正常同龄人的两倍；他们也更容易出现胃病，包括腹泻和便秘，这可能是由于饮食限制造成的。多项研究表明，与正常儿童相比，孤独症儿童的微生物群发生了改变。然而，这些研究大多规模小且没有对照组（RCTs），鉴于研究人员仍在试图建立健康微生物群的成分，目前尚不清楚它们的真实价值。这项研究也没有开始表明孤独症儿童的微生物群差异是导致他们行为的原因，还是他们自身条件（大脑差异）的结果。

为了解决这个“先有鸡还是先有蛋”的问题，一些研究人员求助于动物模型。在今年报道的一系列实验中，加州理工学院的微生物学家Sarkis Mazmanian和他的同事们从孤独症儿童的粪便中提取了样本并进行了对照，并将这些样本注射到自身缺乏微生物群的老鼠体内。与对照组相比，接受孤独症微生物治疗的小鼠表现出了可能被解释为类似孤独症的行为:它们比对照组小鼠发声更少，与其他小鼠互动的时间更少，重复性行为(如埋弹珠)也有所增加。

Mazmanian说，研究结果表明，这种微生物群有助于孤独症样的行为。但老鼠的埋弹珠动作与人类的孤独症特征相去甚远。研究小组还分析了这些微生物产生的化学物质：这些代谢物是大脑和肠道之间的几条通讯线路之一。在2013年的一项研究中，他们发现，根据之前的研究，一种名为4EPS的特殊化学物质会引发焦虑，但不会引发任何其他类似孤独症的行为。在最近的研究中，另外两种分子似乎可以减轻老鼠的重复行为，使它们更善于社交。

这项最新研究受到了专家们的严厉批评，他们指出动物的行为差异很大，而且它们的反应并不一致。例如，一些患有孤独症特性老鼠的大便与对照组老鼠的行为没有什么不同。其他人指出了分析中可能存在的统计错误。

尽管如此，Mazmanian说，这项研究表明，总的来说，细菌产生的代谢物可以影响行为，至少在老鼠身上是这样，而且到目前为止的数据显示，这只是冰山一角。他说，他和他的同事已经发现了许多其他代谢物，但他们还没有时间或资源去探索。他说:“仅仅研究这一代谢物，即4EPS，就花了我们7年的时间。”

脑-肠沟通的机制是多种多样的。例如迷走神经连接脑干和内脏器官，免疫系统中的信号分子，以及激素和神经递质，都可以调节来回传递的信息。Costa-Mattioli专注于一种单一的肠道细菌，罗伊氏乳杆菌，发现于酸奶和商业益生菌中。2016年，他的团队发现，这些细菌似乎可以恢复肥胖老鼠的幼仔的社交能力。

在去年的一项后续研究中，研究小组在三种没有微生物群的小鼠模型中测试了罗伊氏乳杆菌。细菌又一次恢复了小鼠的社交行为，但只是在一定条件下。我们非常惊讶地发现，当我们切断迷走神经时，细菌不再能够逆转社会缺陷，科斯塔-马提奥利（Costa-Mattioli）说。如果研究人员敲除老鼠大脑中的催产素受体，老鼠也没有反应。科斯塔-马提奥利（Costa-Mattioli）推测罗伊氏乳杆菌会产生一种代谢产物，激活迷走神经，促进催产素(一种拥抱荷尔蒙)的分泌。这种激素会激活大脑的社交行为奖励中心。从细菌到代谢物，再到迷走神经，再到催产素受体，在这个过程中的任何时候，阻碍信息的传递都会损害动物的社交能力，但科斯塔-马提奥利指出，其他微生物也可能产生同样的因子或代谢物。

从老鼠到人

即使有可能用一种微生物或微生物产品改变老鼠的社会行为，这是一个很大的假设，人类在大脑、行为和肠道细菌方面要复杂的多得多。

由于这些原因，有效地控制人类肠道被证明是具有挑战性的。也许最直接的方法是饮食，营养补充剂和益生菌，即喂养细菌的纤维性食物。一项小型随机试验表明，无谷蛋白、无酪蛋白、无大豆的饮食，以及某些营养补充剂，如必需脂肪酸，可以改善孤独症的特征。但是从系统的评论中几乎没有证据表明饮食对这种情况有任何真正的影响。

一些临床医生的目标是通过引入益生菌形式的好细菌来管理微生物群。很多益生菌都可以在柜台上买到，但是关于这些产品的科学文献也是混合的。一些分析表明益生菌可以改善肠易激综合症等病症，但关于益生菌如何影响孤独症特征的研究却很少。

更直接的途径是粪便移植。把益生菌想象成把单一的植物导入广阔的丛林。饮食和补品只能使土壤肥沃，粪便移植就像替换了整个丛林。

2017年的一项小型开放标签研究测试了从典型儿童到18名孤独症儿童的每日粪便移植。首席研究员，亚利桑那州立大学城市环境工程教授，Krajmalnik-Brown说，“令人激动的事情之一,在10周我们看到了微生物组有改善胃肠道症状和也包括行为的改善，但在18周时许多这些改善保持甚至得到了更好。” 今年4月的一项后续研究显示，许多相同的改善在两年后依然存在。

批评人士指出，这项研究规模小，缺乏控制，但是Krajmalnik - brown说，研究小组正在进行一项更大的盲法试验，一半的参与者将接受治疗，另一半接受安慰剂。他们希望招募80多名孤独症成年人。

蠕虫治疗是这些针对微生物群的治疗方法中最模糊的一种。用它来测试孤独症的疗效的想法源自2005年，在现在是28岁的劳伦斯·约翰逊(Lawrence Johnson)身上发生的事情。那年的一个夏天，13岁的劳伦斯参加了一个特殊儿童夏令营。辅导员们给他的父亲斯图尔特约翰逊(Stewart Johnson)打了电话，报告说这个男孩突然变得冷静下来，变得更加活跃。

当约翰逊去接劳伦斯时，他注意到儿子的腿上长满了螨虫。这太巧合了，约翰逊回忆起当时的想法：一定有某种联系。他想知道这种联系是否与免疫系统有关。每当劳伦斯发烧时，他的免疫系统与感染作斗争时，他的行为似乎也会有所改善。为了进一步证实这一观点，劳伦斯在10天后伤口愈合时又恢复了以前的行为。

约翰逊读了一些书，像奇尼茨一样，遇到了猪鞭虫(Trichuris suis)卵疗法。他把这个想法告诉了儿子的医生埃里克·霍兰德。霍兰德是纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院孤独症和强迫症谱系项目的主任。霍兰德给劳伦斯开了一剂为期三个月量的药，让他每两周在饮料中吞下虫卵。效果迅速而显著，约翰逊说：“非常显著，又回到了我们看到的所有美好的东西。” 霍兰德也回忆说，劳伦斯的攻击性、自伤和对日常生活变化的开放态度都有了明显的改善。他还说，家人和他一起旅行更容易了。

去年，霍兰德和他的同事发表了一项针对10名孤独症成人的寄生虫疗法小试验。为了增加他们看到反应的几率，他们选择了有自身免疫性疾病(如过敏)或家族病史的参与者。经过12周的治疗，他们测量了治疗对某些孤独症特征的影响。总的来说，参与者表现出较少的重复行为，较少的行为僵硬和易怒。下一步，霍兰德说，是确定生物标记物，将最有可能对这些疗法产生反应的人和特征分组。

霍兰德说，炎症途径并不是在所有孤独症患者中都起作用，但可能会导致重复性行为和僵硬，例如，对某些人的微生物群或免疫系统的改变特别敏感。他说，“对于重复性行为的治疗方法可能与对于社会交流的治疗方法是不同的。”

生物群落的生意

如果这些研究成果得到证实，有一天，医生们也许能够用一些针对微生物群的药物来治疗孤独症。

大量的生物技术公司正试图设计或培养完美的肠道微生物混合物，甚至是利用小分子化合物操纵肠道微生物作为孤独症和其他疾病治疗手段。例如，今年2月，总部位于波士顿的Axis Bitherapeueutics Inc.在第二轮融资中筹集了2,500万美元，用于研发针对肠道的小分子，用于治疗帕金森症和孤独症。

不过，到目前为止，制药公司还没有表现出太大的兴趣，或许是因为监管问题困扰着这类疗法。尽管美国食品和药物管理局(Food And Drug Administration，简称FDA)已批准在密切监督下进行粪便移植，以治疗致命的艰难梭菌(Clostridium)感染患者，但他们还没有为其他目的（如IBD）制定大便移植法规。Krajmalnik - Brown和她的同事们希望开发出一种可以口服的微生物鸡尾酒，这可能会使这种方法更容易提供和调节。

标准化的挑战也使得蠕虫更难推向市场。自从Trichuris suis ova用于治疗克罗恩病(一种IBD)的临床试验于2014年失败后，公司对寄生虫几乎没有兴趣。德国生物技术企业家德特勒夫•戈伊(Detlev Goj)参与了这些试验，并与人共同创办了泰国蠕虫分销商Tanawisa。他正试图让这种虫卵作为一种医疗食品在欧洲受到注册。如果他成功了，这些虫卵将和益生菌饮料一起在那里的超市出售。最终，戈伊希望在美国将蠕虫卵作为一种补充物加以管理。

与此同时，家庭继续在家里摸索补品、粪便和蠕虫疗法，主要是通过试验和错误。根据Facebook和其他网站上的群组，一些蠕虫对一些人来说效果更好，而另一些则有副作用，包括皮疹、身体疼痛和腹泻。此外，还有蠕虫的成本和缺乏简单的可用性——更不用说令人讨厌的因素了。

劳伦斯·约翰逊(Lawrence Johnson)的父亲说，他吃了7年的猪鞭虫卵，但这些虫卵价格昂贵，而且随着时间的推移失去了效用。亚历克斯·奇尼茨(Alex Chinitz)也因为费用问题，在最初的剂量后停止服用虫卵。只要他们买得起，他妈妈就给亚历克斯买一份。在这期间，她让他尝试另一种蠕虫，美洲钩虫（Necator americanus）。与通过肠道但通常不感染人的毛癣菌(Trichuris suis)或小膜癣菌(Hymenolepis small uta)幼虫不同，这种寄生虫的幼虫在皮肤上打洞，并在小肠和大肠的连接处定居。为了获得这些蠕虫，奇尼茨，她的两个孩子和父母都去了墨西哥，在亚历克斯的医生监督下。然而，几个月后，亚历克斯不得不放弃治疗，因为他出现了严重的皮疹。最终，他们找到了他目前服用的缩小膜壳绦虫。

这些天，亚历克斯饮食正常，他的IBD症状已经缓解了十多年。他喜欢在外面吃饭，听音乐和旅行，他是一个“非常快乐的年轻人，”奇尼茨说。每隔两周，他的特别幼虫饮料就会出现。