​儿童孤独症谱系障碍影响因素及与维生素D的关系分析

刁颖颖 岳保珠  张同清  张琰  殷明瑛

【摘要】 目的   了解并分析孤独症谱系障碍（autism   spectrum   disorder，ASD）的临床相关发病因素，探究25-羟维生素D在ASD儿童中的水平变化，为ASD的防治提供理论依据。方法   采用1:2配对病例对照研究，观察组为2017年2月～2019年2月于潍坊市妇幼保健院儿童康复科确诊ASD儿童103例，对照组为同一机构年龄、性别匹配的体检发育正常儿童206例。对ASD常见发病影响因素进行单因素分析，将有统计学差异的所有因素进入非条件多因素Logisitic回归模型进行分析，筛选出ASD的主要影响因素。结果 ASD儿童独立的危险因素有经常接触电子产品、母孕期精神紧张及心理压力大、母孕期饮食习惯不当、母孕期工作或居住地靠近公路或工厂、母亲为高龄产妇；ASD儿童血清25-羟维生素D平均水平为19.87±4.94   ng/ml，对照组儿童血清25-羟维生素D平均水平为24.90±4.84ng/ml，ASD组25-羟维生素D水平显著低于对照组（P<0.05）。结论（1）提倡正确的育儿方式，母孕期健康的社会心理、健康饮食、良好的居住及工作环境、适龄生育，从而达到降低ASD发生风险的目标。（2）维生素D缺乏或不足可能是影响孤独症谱系障碍的因素之一。

【关键词】孤独症谱系障碍；儿童；影响因素；行为发育；维生素D

基金项目：山东省潍坊市卫生健康委科研项目（wfwsjk_2019_253） 作者单位：潍坊市妇幼保健院儿童康复科 潍坊 261011

作者简介：刁颖颖 硕士 住院医师；研究方向：儿童神经康复通讯作者：岳保珠，

前言

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders, ASD）是由社交和沟通缺陷以及重复和刻板行为并对日常生活功能有显著损害的神经障碍性疾病。ASD不仅严重影响患儿的行为发育、语言及认知能力，且多数患儿预后不良，是一种伴随终身的心理、行为缺陷，需要长期医疗、教育、社会福利关照的慢性障碍。ASD的确切病因尚不清楚，遗传因素和环境因素相互作用可以调节与ASD遗传易感性相关的表型表达[1,2]。最初认为来自环境 因素的贡献较小，部分原因是因为基于早期小型研究中显示较高的单卵双胞胎发病的一致性以及对基因与环境之间的相互作用的了解有限[3]。维生素D的缺乏与不足可损伤神经元细胞，损伤的神经元难以修复，参与ASD 的神经病理发展过程[4]。本研究通过对ASD危险因素进行调查分析，探讨对ASD有主要影响作用的危险因素， 同时探究25-羟维生素D在ASD儿童中的水平变化，以 期为ASD的预防提供新的思路与理论基础。

1对象与方法

1.1研究对象

1.1.1观察组选取2017年2月至2019年2月于潍坊妇幼保健院儿童康复科确诊的具有完整资料的ASD儿童103例。所有对象经儿科专业行为发育医师详细询问病史，观察行为，结合Gesell发育诊断量表、孤独症行为量表等评估。符合美国精神疾病学会制定的《精神障碍诊断与统计手册》第五版(DSM-5)的ASD的诊断标准[5]。参与调查的儿童家长签署知情同意书，并且了解儿童基本情况，有能力完成调查表内容。排除标准:①儿童患有其他精神疾病或伴有神经系统器质性病变；②单纯性语言发育迟缓。

1.1.2对照组 选取同期同一机构门诊参加体检的正常儿童206例。

1.2研究方法

1.2.1问卷调查   借鉴大量国内外文献[1,2,5～9]，编制《孤独症谱系障碍影响因素调查问卷》。调查表内容包括① 儿童基本情况：姓名、年龄、出生时有无缺氧窒息史等；

②母孕期情况：母亲是否为高龄产妇、母孕期是否饮食习惯不当等；③家庭及生活情况：父亲生育年龄、是否经常接触电子产品等。

1.2.2问卷发放和回收 康复评估师负责发放和回收问卷，家长自愿完成调查问卷，正式调查前对所有参加人员进行培训，保证调查的可靠性。本调查发放观察组103份，回收103份，回收有效率为100%，发放对照组 206份，回收206份，回收有效率100%。

1.2.3血样本采集、处理 血样本由潍坊市妇幼保健院检验科人员严格按照无菌操作流程进行采集及测定，采取肘静脉血2 ml后，利用高效液相色谱仪采用串联质谱分析法检测血清25-羟维生素D的含量。

1.3结果判定

血清25-羟维生素D分级判断标准[6]：当血清25-羟维生素D大于150 ng/ml为维生素D中毒；大于100 ng/ ml为过量；20～100   ng/ml为适宜；15～20   ng/ml为维生素D不足；5～15   ng/ml为维生素D缺乏；小于5   ng/ ml为维生素D严重缺乏。

1.4统计学分析

采用SPSS  21.0软件进行统计学处理及分析，对满足正态分布及方差齐性的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较均采用两独立样本间t检验。计数资料用百分率（%）表示，两独立样本间比较采用χ2检验。首先对导致ASD的相关影响因素进行单因素分析，筛选出差异有统计学意义的影响因素行非条件多因素Logisitic回归模型进行分析，筛选出导致ASD的主要影响因素，以P<0.05为有统计学差异。

2结果

2.1观察组与对照组儿童基本情况比较

观察组103例ASD儿童（男性88例，女性15例），对照组206例正常儿童（男孩176例，女孩30例），两组男女儿童性别比均为5.8:1。观察组和对照组的平均年龄分别为3.65±0.86岁和3.70±0.87岁。两组儿童年龄和性别分布均无统计学意义（P>0.05）。

2.2ASD儿童影响因素的单因素分析结果

在α=0.05的检验水平上，对变量的赋值进行单因素分析，以下13项因素差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3ASD儿童影响因素的多因素Logisitic回归分析结果

将单因素分析中有统计学意义的所有变量纳入非条件多因素Logistic回归分析，结果显示5个变量具有显著统计学意义（P<0.05），危险因素对诱发ASD儿童的危险程度由大到小依次为：经常接触电子产品、母孕期精神紧张及心理压力大、饮食习惯不当、母孕期工作或居住地靠近公路、工厂、母亲为高龄产妇，见表2。

2.4观察组与对照组儿童25-羟维生素D水平比较  观察组25-羟维生素D水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3讨论

ASD是一组复杂的神经发育障碍类疾病，2018年美国疾病预防与控制中心发布ASD患病率由2014年1/68上升至1/59[7]，而我国儿童ASD发病率约1%[8]。ASD具有一系列严重的神经、心理、行为发育损伤，因而成为重要的公共卫生问题[9]。目前ASD尚无治愈方案，仅能依靠长期不间断的康复机构联合家庭、社区干预，改善部分症状[10]。由于ASD儿童需要特殊照顾，家庭中需要有至少一位家庭成员全程陪同孩子干预训练，家庭收入来源减少，不仅严重影响了其身心健康，更增加了家庭及社会的负担。环境是影响孤独症谱系障碍的重要因素，这些环境因素调控着基因表达并由此影响发育编程和重编程，导致从胎儿发育时期开始，在感知觉、认知觉以及智能加工等高级功能不同于其他儿童，探究哪些环境因素会影响ASD的发病，对ASD的预防意义重大。

3.1经常接触电子产品

随着科技的发展及网络的普及，儿童被动或主动地接触电子产品，父母因工作或照顾其它子女等原因没有时间陪伴孩子，祖辈成为大部分孩子的主要照顾者，孩子长时间沉迷于电脑、平板、手机游戏，使其脱离了与周围其他儿童接触的环境，减少了交流与沟通，导致孩子没有独立交往的机会和能力。ASD儿童比普通儿童第一次接触电子产品的年龄小，而且接触时间更长，在儿童发育阶段，减少接触电子产品有利于减少ASD的发生，儿童哭闹不安时用电子产品安抚不利于儿童的心理及行为发展[11]。儿童在早期养育环境中是感知、认知、情感、言语等多方面发展的敏感期，神经回路对来自环境的各种刺激敏感， 称为神经回路形成的敏感期[12]。在儿童早期发展阶段提供丰富的环境刺激，可以促进大脑的正常发育，若错过将难以改变神经回路的发展轨迹。

3.2母孕期精神紧张、心理压力大

随着社会活动的日益频繁和现代社会节奏的不断加快，越来越多的孕妇感觉到精神压力带来的沉重影响，而由此引发的焦虑、抑郁、精神失常、神经紊乱以及高血压、心脏病等一系列疾病呈上升趋势。Babenko等[13]发现母 孕期暴露于生活中的精神、心理压力经历以及应激性事件等可能会增加神经和精神疾病，如ASD的风险，可能的机制是表观遗传机制，例如miRNA表达，DNA甲基化和组蛋白修饰，易于响应压力经历和恶劣的环境因素而发生变化。Van den  Bergh等[14]得出孕妇产前暴露于各种精神压力及负面心理可能影响新生儿的认知发育、情感和气质。怀孕期间不利的生活事件可能会增加孕妇体内与压力相关激素的浓度，进而影响胎儿大脑发育和生长[15]。

3.3饮食习惯不当

餐馆大量油、盐、食品添加剂的使用增加了内分泌干扰化学物质的摄入，其可能改变内源激素轴干扰与类固醇依赖性神经发育有关并增加ASD的风险[16]。肾上腺、性腺和甲状腺激素在胎儿神经发育中起重要作用[17]。在神经系统的发育阶段，暴露于内分泌干扰化学物质会影响儿童的心理发育、社会行为以及学习和记忆等。因此，母孕期应尽量减少摄取残留农药，激素等不健康的食物及减少塑料制品的应用。

3.4母孕期工作及居住环境

母孕期及产后第一年居住或工作在高速公路附近与ASD风险之间存在关联，与交通有关的空气污染物，如二氧化氮NO2及空气动力学直径小于PM 2.5和PM 10 均与ASD发病有关[18]。孕产妇暴露于空气污染物与儿童ASD之间存在正相关。空气污染物可能通过以下机制引起ASD：①基于遗传的多态性，可通过影响表观遗传的表达方式而引起ASD，与ASD遗传易感性有关。②空气污染物可能会造成大脑及神经系统发育不同阶段的损害。因此，母亲怀孕期间应尽量避免接触空气污染物，避免在空气污染较严重的地区居住和工作。

3.5母亲为高龄产妇

父母生育年龄较大的孩子患ASD的风险较高[19]。高龄产妇自身免疫代谢状态的改变，营养元素的缺乏以及高龄产妇社会心理环境的改变可能增加ASD的风险[20]。基因中存在与年龄相关的大量DNA甲基化改变以及表观遗传学的多样性可能与高龄产妇后代ASD发病风险增加有密切的关联[21,22]。因此，提高公众对生育年龄的意识非常必要，适龄年龄生育有利于规避发生ASD的风险。

3.6维生素D

维生素D是一种脂溶性类固醇，许多精神疾病如抑郁症和孤独症的发生与维生素D的缺乏有关[23]。同时VDR（vitamind  receptor）基因多态性以及维生素D缺乏与多种中枢神经系统易感性有关[24]。母孕早期及出生后早期维生素D不足或缺乏影响神经及认知发育，是ASD 危险因素之一[25]。多巴胺系统在大脑发育、神经分化和社会行为发育等方面具有重要作用，而维生素D的缺乏会影响大脑多巴胺系统的发育[26]。本次调查103例ASD儿童血清25-羟维生素D平均水平为19.87±4.94 ng/ml， 低于对照组。考虑主要与以下因素有关：①部分地区环境污染较严重，户外活动不够，不利于体内维生素D的合成；②部分家属因各种原因忽视对维生素D的补充；③当地儿童保健科对知识的宣传力度不够。通过对ASD患儿体内25-羟维生素D水平分析，儿童早期发育过程中维生 素D的缺乏可能也是引起ASD发病的危险因素之一，建议母孕期及儿童定期检测和补充维生素D，以最大限度的降低缺乏维生素D对神经系统发育的影响。

综上所述，ASD的发生受遗传因素的影响较大，但发病潜力在不同程度上同样受环境因素的影响；环境暴露作为ASD的潜在危险因素，二者共同影响ASD的发生和发展。笔者呼吁应意识到环境因素对ASD的影响，避免因不良的环境因素导致ASD的发生；加强人群的健康宣教，提倡正确的育儿方式，母孕期健康的社会心理，健康饮食，良好的居住及工作环境，适龄生育，从而达到降低ASD发生风险的目标。

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