Cell子刊
孤独症患者对疼痛不敏感的原因
简 要
据统计约有70%的孤独症谱系障碍（ASD）患者感官不同于常人，他们大多伴随痛觉迟钝的症状。正因为对疼痛不敏感，所以孤独症患者常常会做出重复伤害自己的行为，例如敲击脑袋、撕扯头发等等。这种障碍为患者健康埋下了严重的隐患。
那么到底为什么孤独症患者对疼痛不敏感呢？杜克大学的科研团队近期发现，一种关键蛋白的缺陷会干扰疼痛信号的传递。他们首次将孤独症与一种疼痛信号传递受体TRPV1关联起来。相关研究成果已经发表在Cell子刊《Neuron》。
TRPV1：疼痛受体
文章作者之一的杜克大学儿科和神经生物学副教授Yong-huiJiang博士表示：“之前并没有足够的研究揭示孤独症感观异常背后的机制。但在一定程度上，它会影响到大脑的发育。”
瞬时受体电位通道（TRP）是位于细胞膜上的一类重要的阳离子通道，它们包括多种亚型，并且参与细胞钙信号调控、血管舒张、味觉、温度、渗透压等重要生理活动，其中一种亚型是辣椒素受体（TRPV）。
TRPV1属于辣椒素受体亚型，多表达于感觉神经元上。试验中当TPRV1受体缺失，突变试验鼠对于疼痛的敏感度降低。
SHANK3：孤独症风险基因
Yong-huiJiang博士及其同事曾经发表过一篇文章揭示：当敲除孤独症基因SHANK3后，突变试验鼠会表现出典型的孤独症症状，其中包括社会交流障碍、异常动作频繁等等。
当时，他们也并没有关注疼痛。在这一最新研究中，杜克大学医学院麻醉学部疼痛研究负责人、麻醉学和神经生物学家教授Ru-RongJi博士带领团队以SHANK3缺失试验鼠为模型，发现相比野生型小鼠，突变试验鼠对于温度、高温疼痛感应都较为迟钝（疼痛类似于皮肤晒伤）。
SHANK3蛋白不仅仅在大脑中表达，还会在疼痛神经元束（背根神经节）表达。Ru-RongJi教授强调：“SHANK3蛋白在周围神经系统表达是一个大惊喜。”
他们发现，背根神经节的感觉神经元中同时表达TRPV1和SHANK3蛋白，且两种蛋白存在互作。突变试验鼠的SHANK3蛋白表达量下降了近一半，进而削弱了TRPV1传递疼痛信号的能力。这就意味着，SHANK3蛋白对于痛感至关重要。
之前对于SHANK3蛋白的认知是它表达于突触后膜，以支架蛋白的身份确保特定受体接受化学递质。这一最新研究表明，除了突触后膜，SHANK3蛋白还在突触前膜表达。接下来研究团队希望能弄清楚SHANK3蛋白在突触前膜发挥的功能。
TRPV1受体抑制剂已经是科学家研究的重点，但是这些化合物有副作用。最新研究表明，或许我们可以阻断TRPV1和SHANK3蛋白的互作，从而避开抑制剂的副作用。
SHANK3基因缺失导致的疾病，治疗前景怎么样？
曾有一项动物实验表明，虽然SHANK3基因缺失导致的症状治疗越早越好，但即使到了成年，很大程度上也是可逆转的。
在这项研究中，科学家首先使用基因工程的办法，在试验鼠的SHANK3基因上安装了一个“开关”。只要这个“开关”没有被激活，SHANK3基因就会被“锁住”，试验鼠体内就不会有SHANK3蛋白。所以如预计的那样，这种试验鼠从幼年开始，就表现出SHANK3基因缺失疾病的多种典型症状，如探索行为减退、焦虑、社交行为减退、动作不协调、重复刻板行为等。
在这种试验鼠长到2~4.5个月大进入成年的时候，科学家给它们的食物中添加了一种药物，用来打开这个“开关”，让SHANK3基因开始工作，制造出SHANK3蛋白。令这些科学家们激动的是，他们发现虽然这些成年鼠的焦虑和动作不协调的症状没有得到改善，但和孤独症核心症状密切相关的重复刻板行为和社交行为出现了大幅度的改善，甚至能接近正常老鼠的水平。
在这个好消息的激励下，他们又给出生20天的年幼老鼠打开了这个“开关”。不出所料，除了重复刻板行为和社交行为出现了大幅度改善外，这些试验鼠的运动能力和焦虑症状同样得到大幅度改善。
因此，治疗SHANK3基因缺失导致的疾病很可能就是这么“简单粗暴”：既然缺失了，补回来就是了！
当然SHANK3基因缺失患者的体内是不存在一个这样的“开关”的。但当前基因技术飞速发展，人们已经实现了向猴子体内插入基因的工作，我们相信在不远的将来，科学家们就能精确地、安全地向患者体内添加上SHANK3基因，实现从根本上治疗SHANK3基因缺失导致的疾病。
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