对自闭症人士整个生命周期的循证支持(第二部分)——潜能最大化

原创 M.C. Lai等  中山三院儿童发育行为中心 

对自闭症人士

整个生命周期的

循证支持

自闭症（Autism ）不但是一种可以导致障碍的医学状况，也是一个以神经和认知差异为特征的人类变异（human variation）的例子。

循证干预和支持的目标是减轻痛苦、改善适应和促进健康。支持应该是协作性的，自闭症个体、家庭和服务提供者采取共同的决策方法，最大限度地发挥个人潜力，最大程度地减少障碍，并优化“人-环境的契合“。

全面的、自然主义的早期干预和积极的照顾者参与可以促进早期的社会沟通、适应性功能和认知发展；有针对性的干预可以帮助提高社会技能和认知方面的能力。扩大和替代沟通（Augmentative and alternative communication, AAC）干预在沟通障碍最小化方面的益处已显示出初步的证据。共患的健康问题，如癫痫和其他神经发育障碍、睡眠问题和精神健康挑战，应及时治疗。创建对自闭症友好的环境最好是通过支持家庭、减少污名化、增进同伴的理解、促进教育和社区的融合、促进工作中的融合以及通过倡导来实现。

第二部分 · 潜能最大化

早 期 干 预

    早期干预一般指6岁或6岁以下儿童的治疗。

    早期密集行为干预（EIBI）自20世纪60年代以来得到了广泛应用。该方法基于应用行为分析（ABA）原则，以密集的（每周20～40小时）和长期的（1～4年）干预、采用分段回合教学（DTT）、由成人治疗师一对一授课以及改善技能和改变行为的综合目标为特征。最新的一项基于数量不多的研究（一项RCT和四项非随机对照试验，共纳入219名儿童）的Cochrane综述[54]显示证据质量不高，提示EIBI可以改善自闭症儿童的适应行为（Vineland适应性行为量表[VABS]总分的平均差异[MD]9.58）以及发展结局，包括智商（MD 15.44）、表达性语言（标准平均差[SMD]0.51）和接受性语言（SMD 0.55）；然而EIBI对自闭症的核心特征没有显著影响。

    美国卫生保健研究和质量机构（AHRQ）的报告[55]显示，干预模式正从结构化（传统的EIBI）转向自然主义方法，总称为自然发展行为干预（NDBI）[56]。在发育科学和自闭症认知科学的研究的刺激下，NDBI模式的开发旨在缩小高度结构化ABA方法与儿童发展理论之间的差异（附录p8）。然而，NDBI是一个宽泛的范畴，并不是所有的模式都经过严格RCTs的检验或有同等水平的证据，因此一种NDBI模式的阳性结果不能作为支持另一种NDBI模式的证据。

    不断发展的干预模式认识到照顾者的参与并且对他们进行培训的重要性（专题2）。父母在几个EIBI模式中充当共同治疗师的角色，并且照顾者的参与是NDBI的核心，因为它强调自然主义的社会互动以及生态效度（即现实生活情境的代表性或可推广性）。对早期干预RCTs的严格系统综述表明，照顾者的参与是许多被测试的模式的很大一部分（48个模式中有34个）[29]。一项截至2015年发表的包括19个RCT研究的荟萃分析显示父母介导的干预有助于降低儿童的总体自闭症特征（Hedges'g=0.22；证据质量中等），改善语言交流和认知（g=0.16和g=0.24；证据质量中等），并且改善社会化程度（g=0.22；证据质量极低）[57]。

严格的实验方法（如RCT）需要被用于充分检验早期干预对自闭症的有效性[14]。对48个RCTs（共同注意-象征性游戏参与和调节[JASPER]是最经得起检验的模式）的系统回顾表明，当忽略由干预的性质所致的执行偏倚（如缺乏被试和相关人员盲法）时，只有6项研究（13%）符合低偏倚风险的标准[29]。常见的偏倚包括缺乏结局评估的盲法和未能指定分组隐蔽的方法。在许多试验中结果是阳性的，其特征是小的效应值和宽广的置信区间；需要更多的研究来澄清这些小效应值是否足以导致阳性的远端结局。主要的方法学挑战仍然存在，包括在样本特征、结局测量、干预模式和剂量（干预强度和持续时间）方面存在相当大的异质性和缺乏一致性，对大多数（通常是多成分）干预中的有效子成分、介导因素和调节因素的了解不足，以及缺乏对干预改变敏感的以及对自闭症个体及其家庭有意义的结局测量[29,58]。在社区环境中观察到的有效性低于疗效试验中报告的有效性，反映了实施的差距[59]以及疗效试验的外部效度方面的挑战（如由于入组偏倚导致可推广性差）。

    来自最严格执行的RCTs[29]的证据表明，关注照顾者－儿童同步、共同注意和参与的自然主义早期干预显示了这些近段结局指标的阳性改变，并且显示了儿童的社会沟通行为和自闭症特征的（不太稳定）积极变化[14]。照顾者介导的干预也被扩展到那些家里有一个比他年长的自闭症同胞[60]或者在社区筛查中显示出自闭症征兆[61]的婴儿（12个月或更小）[29]。著名的干预RCT研究实例包括：针对发展为自闭症的可能性较高的婴儿——改编的促进积极养育的视频互动（iBASIS VIPP）[60]；对于确诊自闭症的幼儿和学龄前儿童——改编的视频反馈干预促进自闭症积极养育（VIPP-AUTI）[62]，学龄前自闭症沟通疗法（PACT）[63]，JASPER[64]，以及早期介入丹佛模式（ESDM）[65,66]，关键反应训练（PRT）以及PRT派生模式[67,68]。与团体或个人教导和示范相比，基于记录照顾者－儿童互动的视频反馈似乎对照顾者的行为产生了最可靠的变化[14]；然而，尚未对这些教导方法直接进行比较。照顾者－儿童同步似乎是照顾者－儿童二元互动中改善儿童社会沟通行为的重要中介因素[14]。来自干预研究的长期随访数据显示，通过客观评估的自闭症特征呈现下降[65,69,70]。

    照顾者也可以通过远程医疗或自我导向材料得到培训[71]。限时的父母介导的干预被发现有助于低资源美国家庭改善学龄前儿童的共同参与和共同注意的发起[72]，展现了具有前景的可及性。在欧洲和北美国家以外的不同文化背景中也证明了其有效性[73,74]。促进世界范围内的实施，特别是在低资源社区，WHO制定了一个照顾者技能培训（Caregiver Skills Training, CST）方案，为具有发展挑战的儿童，包括自闭症儿童，提供支持帮助。然而，这一方案需要在不同的地区背景中进行有效性测试[75]。开发资源和基础设施，以支持和增加照顾者介导的早期干预的可及性是具有一定前景的，应通过医疗保健服务和干预实施科学的角度进一步加以审查。

专项干预

（Targeted intervention）

    当自闭症儿童接近学龄（通常为5-18岁）时，学校系统内外的教育支持成为促进独立和学习的主要干预资源，包括日常生活技能、学业技能、组织和自我调节、社会互动和合作。这种支持通常由高资源国家的立法得以强制执行，并且在不同的环境（如主流班级、特殊教育班级或通过家庭学校）中以及根据儿童的需要并通过定期更新个别化教育计划得以提供，但在其他地区并不能如此做到。对于学龄自闭症儿童，旨在解决一个关键目标或技能集的具有固定课时的专项干预[31,76]可能会有所帮助[77]。

    第一类专项干预侧重于提升社交技能和同伴关系。最新的荟萃分析显示，认知能力正常的自闭症学龄儿童、青少年和成人受益于基于团体的社会技能培训（RCT中最常被测试的干预方法是加州大学洛杉矶分校的关系技能教育和促进方案 [PEERS]），如社会技能和幸福感的提高所示[78,79]。然而，改善程度因环境和表现测量的方式而异[80]。在19项RCT的基础上，当所有指标加总时，社会技能有中度的总体改善（Hedges'g=0.51）。当通过自我报告进行评估时效应最大，（g=0.92），这归因于参与者报告已经学习了社会技能（社会知识，g=1.15），而不是他们感知的自我社会行为的变化（社交表现，g=0.28）。以任务为基础的测量（g=0.58）比家长报告（g=0.47）或观察报告（g=0.40）的效应更大，但教师报告（g=0.41）的效应不显著[80]。然而，在实现实际的社会行为改变、社会行为的灵活性，以及随着时间的推移和团体环境之外的不同场景中的泛化性方面仍然存在挑战[81]。

    第二类旨在增强社会认知和社会沟通。一项对22项RCTs进行的Cochrane综述发现，情绪识别、共同注意、模仿和心智化的干预在社交、交流和相关认知技能的变化方面具有混合的结果，证据质量从低到非常低[82]。提高静态面部情绪识别的教授面部情绪识别（SMD 0·75）；促进共同注意提高亲子游戏期间的共同参与（SMD 0·55）；并且报告了针对目标模仿和心智化的方法的积极结果[82]。一致性的缺点包括缺乏将目标技能泛化到新环境或在更复杂以及新的情景中进行测量时缺乏泛化效应，还有长期获益未知。幼儿共同注意干预在改善儿童的发起性共同注意（Hedges'g=0.47）和反应性共同注意（g=0.93）方面似乎具有最一致的积极效果，并且具有维持效应（g=0.56）[83]，而且具有向社会交往的其他方面远端泛化的潜力[84]。对于涉及语用（包括共同注意）干预的RCTs，一项荟萃分析显示总体阳性效应（g=0.50）不仅在学龄前儿童（6岁或6岁以下）中存在，而且在6-12岁儿童中也存在；值得注意的是，以团体为基础的干预和那些通常涉及TD同伴的干预似乎更为有效[85]。

   文献也显示了特定模式的初步积极结果，但需要更严格的RCTs来确定其疗效。这些模式包括：用于针对社交和游戏技能的社会故事（即为自闭症个体撰写的描述社交情景和预期行为的故事）[86]；针对社交沟通的乐高（LEGO）治疗（即利用儿童对乐高的自然兴趣来激发言语和非言语交流、发起、轮流、分享和合作的行为变化）[87]；用于针对情感识别和语言、社交和学业技能的人机交互技术（如计算机、平板电脑、交互式DVD以及虚拟现实）[88]；还有针对学习的社交机器人[89]。这些模式中的许多不需要外在奖励来吸引个体的注意力，因为它们利用了自闭症个体的优势和兴趣。这符合NDBI或结构化教学模式的原则，如自闭症和相关沟通障碍儿童的治疗和教育（TEACCH）方案[90]。

针对核心障碍的药物干预

（Pharmacological interventions for core disabilities）

    到目前为止，在任何监管辖区还没有任何药物被批准用于治疗导致自闭症障碍的核心症状领域。来自于基因组学、神经生物学和系统神经科学的潜在转化靶点为试验化合物的选择提供了信息[14]。迅速崛起的研究结果表明，根据精准医疗的原则，确定各种自闭症表现的生物学基础对于将个体分层进行治疗至关重要[6,91,92]。

    由于神经兴奋-抑制失衡而导致信噪比改变被认为至少是一种自闭症亚组的共同生物学特征[93]。基于自闭症特定遗传病因的模型研究，例如，脆性X综合征[94]和15q11-q13重复综合征[95]，已证明了兴奋-抑制平衡的改变，尽管这种改变可能是代偿性反应，而不是导致自闭症特征的直接原因[96]。已尝试使用针对谷氨酸和γ-氨基丁酸信号的药物来控制兴奋-抑制比。美金刚，一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂，被批准用于痴呆个体，在一项大型RCT（121名6-12岁的儿童）中并未发现能改变自闭症特征，尽管在以前的小试验中有阳性发现[97]；另一个RCT正在进行中（NCT 01972074）。然而，D-环丝氨酸，NMDA受体甘氨酸结合位点的部分激动剂，在22周的治疗中显示出增强社会技能训练作用的一些希望[98]。两项代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）抑制剂的大型RCTs没有显示出对社会功能的效应，尽管先前的人类和动物研究显示一些希望[99]。这些化合物对12岁以下儿童的治疗没有得到充分的评估。早期的研究表明，利鲁唑（riluzole），一种同时影响突触前和突触后谷氨酸能传递和胶质细胞谷氨酸释放的化合物，以前被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化，目前正在用于治疗自闭症儿童和青少年的RCT研究（NCT 0161855）。相反，已尝试使用影响GABA能的阿巴氯芬（arbaclofen），即巴氯芬（baclofen）R-对映体（R-enantiomer）和GABAB受体激动剂。一项RCT显示对社交退缩呈阴性结果[100]，但二次分析显示VABS的评估发现对社会化有积极效应；目前正在进行第2期的RCTs有两项（NCT 03682978和NCT 03887676）。神经兴奋-抑制平衡的改变，以及继发的长期强化和减弱，作为自闭症的可能的生理基础，意味着未来成功的干预可能需要作用于这些路径的化合物同时结合行为和学习干预。

    催产素和加压素受体以及受体激活的下游效应，是治疗自闭症个体核心社交沟通困难的药物干预的可能靶点，因为这些神经肽涉及跨物种的社会感知和认知。到目前为止，催产素治疗的结果是混合的[101]。一个主要的局限是，人类唯一可用的给药方式是鼻内给药，但仍然难以确保药物的吸收以及药物向大脑的分布。一个小规模的初步的RCT研究显示了一些社会认知和社会情感健康方面的前景[102]，但是后续RCT研究的发现并不一致[103-106]。催产素治疗的长期疗效是模棱两可的[107]。如果存在潜在益处的话，可能取决于个性化设计，后者考虑到发展阶段，背景因素，包括性别在内的神经生物学特征，以及辅助干预[108]。几个较大规模的催产素和加压素的RCTs正在进行中（例如，NCT01944046、NCT01788072、NCT01962870和NCT02901431）。在北美和欧洲，正在进行自闭症成人（NCT 03504917）的加压素V1a受体拮抗剂巴洛伐坦（balovaptan）的第3期RCT，此前的第2期RCT显示自闭症男性的社交适应功能有所改善[109]；在儿童和青少年中也在进行第二期RCT（NCT 02901431）。需要有前景的化合物结合社会-学习干预的RCT（如NCT 02918864）。

    有研究报告在自闭症某些亚组中存在5-羟色胺机制异常和血中5-羟色胺浓度增加；5-羟色胺和其他神经肽之间的相互作用，包括催产素，可能对社交行为尤其重要[110]。一项大规模对2～6岁儿童进行丁螺环酮治疗的RCT研究显示，在每天两次服用2.5毫克丁螺环酮后，在ADOS总分上没有显示出差异但局限性和重复性行为的得分确实有所下降[111]。这一发现需要重复，并且同时进行行为干预是否可进一步增强疗效尚不清楚。

    目前有四项大规模的药物RCTs（NCT 02901431、NCT 03504917、NCT 03682978和NCT 03887676）侧重于把适应性功能（例如由VABS测量的社会沟通适应性功能）作为主要结局指标。这一主要结局指标的选择反映了人们越来越认识到药物干预的主要目标是增强与核心自闭症特征相关的适应和健康。

End

让我们再回顾一下

整个生命周期为自闭症个体

提供循证护理和支持的

三大核心原则

1

潜能最大化

目标

  选择适合个体年龄和发展水平以及社会生态环境的干预措施，以促进发展和培养技能。

方法

  早期干预纳入照顾者（如，幼儿期的       NDBI或EIBI）以改善社会沟通、发展结局和适应性行为；

  专项干预（如社会技能培训）以提高一系列关键的适应技能；

  基于个人优势和需求的个性化教育支持以通过上学经历发展知识和技能；

  药物干预（候选药物目前正在开发中但尚未获得监管机构的批准）以改善社会沟通和适应功能。

2

障碍最小化

目标

找出并尽量减少阻碍个体发展和适应的障碍。

方法

  扩大和替代沟通系统（如，PECS和辅助技术）以减少沟通困难；

  解决感官问题和有害的RRBI的干预措施（例如，针对特定感官的干预和改良的CBT）；

  定期筛查、评估和及时的环境调整以及心理、行为和医疗干预，以治疗共存的身心健康状况，并由初级保健医生协调以及多学科专家支持。

3

人-环境契合最优化

目标

致力于社会生态因素和进行合理的环境调整以创造对自闭症友好的环境并且促进适应。

方法

  进行增强环境可预测性和增强自闭症个体的控制感的调整，同时允许必要的教育、工作和社区环境的不确定性和灵活性；

  为照顾者和家庭提供支持以提升问题解决和压力应对，以及减少误解和加强家庭内部的沟通和关系；

  教育和意识的培养，以增进对自闭症的了解、减少污名化并改善自闭症个体在同伴情景、社区和社会中的福祉；

 职业支持。

自闭症个体终生护理和支持的框架

基于现有的循证干预和有前景的干预和支持新方法提出包括三个核心的框架。总体目标是提高自闭症个体的适应能力和福祉以及减少痛苦和障碍。该框架可以随着新的循证干预的出现而调整。随着证据基础的增长，可根据个人需要纳入安全性在可接受范围的补充和替代治疗（专题4）。CBT＝认知行为疗法。EIBI=早期密集行为干预。NDBI＝自然发展行为干预。PECS=图片兑换沟通系统。RRBI=局限、重复的行为和兴趣。

通过多学科护理为自闭症个体提供

整个生命周期的支持

对自闭症个体及其直接环境（如家和家庭）的充分支持涉及多个层面的社会生态环境（蓝色）并需要跨医疗保健提供者（橙色）和其他专业人员和团体（绿色）协调的、多学科的护理，遵循共享决策和合作性行动计划的原则。充分的服务规划和提供护理应通过专业人员（如初级保健医生和专科临床医生）之间的协商来确定。利益相关者和护理提供者的倡导是推动系统水平变革的一项不断进行的工作。尽管每个专业在提供护理和支持方面都可能具有某些传统的作用，但我们建议三大核心（即潜力最大化、障碍最小化、人-环境契合最优化）应成为每个提供护理和支持的人员的指导原则。

文/Meng-Chuan Lai, Evdokia Anagnostou, Max Wiznitzer, Carrie Allison, Simon Baron-Cohen

译/中山三院儿童发育行为中心岑医生

编辑/中山三院儿童发育行为中心朱绘霖

原文

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S147444222030034X

本文基于创作共同协议（BY-NC），由Meng-Chuan Lai, Evdokia Anagnostou, Max Wiznitzer, Carrie Allison, Simon Baron-Cohen在中山三院儿童发育行为中心发布

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