治疗儿童注意力缺陷多动障碍新药维洛沙嗪

吴滨涵1，何心2
    (1南京中医药大学附属南京市中西医结合医院药学部，南京210014；2南京医科大学附属妇产医院／
南京市妇幼保健院药学部，南京210004)

[摘要]儿童注意力缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder，ADHD)又称小儿多动症，是儿童时期常见的行为障碍之一。2021年4月美国FDA批准维洛沙嗪缓释胶囊(viloxazine，商品名：Qelbree)用于治疗6~17岁ADHD的儿科患者。Qelbree通过调节5⁃羟色胺(5⁃HT)受体，增加大脑前额叶皮质(PFC)细胞外5⁃HT浓度，同时激动5⁃HT2C受体和拮抗5⁃HT2B受体，并且可抑制去甲肾上腺素(NE)再摄取，增加NE和多巴胺(DA)水平，从而改善ADHD患儿多动行为及注意缺陷。现对其作用机制、药效学、药动学、临床研究、安全性和注意事项等进行综述。
[关键词]维洛沙嗪缓释胶囊；注意力缺陷多动障碍；临床评价
[中图分类号]R985[文献标志码]A[文章编号]1003－3734(2022)09－0836－04

儿童注意力缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder，ADHD)又称小儿多动症，是儿童时期常见的行为障碍之一，表现为与发育水平不相符的注意缺陷、多动和冲动行为特征[1]，多伴有不同程度的学习困难、动作不协调、行为或性格上的异常[2]，会增加孩子的学习、社会和家庭问题的风险。ADHD患儿症状会持续多年，甚至终身存在。目前ADHD的药物治疗包括中枢兴奋类药物和非中枢兴奋类药物，中枢兴奋类药物因起效快、疗效好，一直是治疗ADHD的一线用药，但由于其潜在的风险(如失眠、厌食、双相情感障碍、心血管疾病以及较高的滥用潜力和严重的心理或身体依赖等)或不可耐受而限制其使用，因此非中枢兴奋类药物对这类患者无疑是很好的选择。而目前此类药物只包括阿托莫西汀、胍法辛缓释剂、可乐定缓释剂，但在一些研究中[3]已经证明部分患者对该类药物应答不佳而导致症状得不到有效缓解，需要更合适的非中枢兴奋类药物的出现。2021年4月美国FDA批准SupernusPharma公司的新药维洛沙嗪缓释胶囊(viloxazine，商品名：Qelbree)用于治疗6~17岁ADHD患者。现对其作用机制、药效学、药动学、临床研究、安全性和注意事项等进行介绍。

1分子结构

维洛沙嗪[2⁃(2⁃乙氧基苯氧基)甲基吗啉]是一种双环甲基吗啉衍生物，有一个立体基因中心(S)⁃(－)⁃构型，其活性约为(R)⁃(＋)⁃构型的5倍，临床多用其外消旋体[4]，曾作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂用于治疗成人抑郁症，其疗效及耐受性良好。其对5⁃羟色胺(5⁃HT)具有调节活性，同时伴有中度去甲肾上腺素再摄取抑制活性。

2药效学

Yu等[5]报道在体外维洛沙嗪对5⁃HT2B受体表现出拮抗活性，而对5⁃HT2C受体表现出激动活性以及在临床剂量下具有较高的受体占用率。在体内维洛沙嗪能增加前额叶皮质(PFC)的细胞外5⁃HT水平，这是与ADHD病理生理学和注意力控制相关的靶区。在体外和体内，维洛沙嗪对去甲肾上腺素转运体(NET)均具有中度抑制作用，因此对去甲肾上腺素能和多巴胺能系统具有中度活性，能够显著增加PFC中的去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)水平。
维洛沙嗪对PFC中5⁃HT上调的潜在机制尚不明确。最近一项研究证实，用选择性5⁃HT2B拮抗剂(RS127445)阻断大鼠中缝背核γ⁃氨基丁酸(GABA)能中间神经元的5⁃HT2B受体可以激活5⁃HT神经元并增强内侧PFC的5⁃HT流出[6]，因此维洛沙嗪拮抗5⁃HT2B受体可能会增加内侧PFC的5⁃HT流出。

3药动学

维洛沙嗪给药剂量为100~400mg·d－1，其峰浓度(Cmax)和药⁃时曲线下面积(AUC)均成比例增加，且给药2d后即达稳态血药浓度，未见蓄积。单次给药200mg后平均达峰时间(Tmax)为5h[7]。与速释制剂相比，相对生物利用度约为88％。摄入高脂膳食(800~1000kcal)其Cmax和AUC分别降低约9％和8％，Tmax增加约2h。将胶囊掰开药粉洒在苹果酱上可使维洛沙嗪的Cmax和AUC分别降低约10％和5％。其血药浓度维持在0.5~10μg·mL－1时与血浆蛋白的结合率为76％~82％，平均半衰期为(7.02±4.74)h，主要经过CYP2D6，UGT1A9，UGT2B15这3种肝药酶代谢[8]，大部分由肾脏排泄。
体外药物相互作用试验表明，除CYP1A2外，维洛沙嗪对CYPs及其转运体无明显抑制或诱导作用。一项单中心、开放标签试验结果显示，维洛沙嗪和强CYP2D6抑制剂帕罗西汀联用后，导致维洛沙嗪AUCs中度变化(＜35％)、Cmax无变化，而对其主要代谢物5⁃异羟异硅氧烷嗪葡萄糖醛酸盐(5⁃HVLX⁃gluc)的药动学(PK)无显著影响[9]。另一项单中心、随机、交叉、开放临床试验评价了维洛沙嗪和利地塞米胺联合治疗方案在36例健康成人受试者中相互作用及安全性，结果显示两药联用对各自PK参数均无显著影响[10]。此外一项单中心、交叉、开放标签临床试验结果也显示，维洛沙嗪和哌醋甲酯联用对各自PK参数无显著影响[11]。

4用法与用量[7]

维洛沙嗪可整个胶囊吞服，或打开胶囊撒在苹果酱上服用，2h内服用完。6~11岁：起始剂量100mg·d－1，以每周100mg的剂量递增至最大推荐剂量400mg·d－1；12~17岁：起始剂量200mg·d－1，可在1周后增量至400mg·d－1。严重肾功能损害者[肌酐清除率(eGFR)＜30mL·min－1·1.73m－2]：起始剂量100mg·d－1，每周以50~100mg增至最大推荐剂量200mg·d－1；轻、中度肾功能损害者无须调整剂量。

5临床评价

一项为期8周、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期多中心临床研究(NCT02633527)提供了初步证据，每天口服1次维洛沙嗪可以改善6~12岁儿童的ADHD症状[12]。该试验纳入222例患儿，通过交互式网络响应系统(WRS)将患儿以1∶2∶2∶2∶2的比例随机分配给安慰剂组、治疗组100，200，300及400mg·d－1各剂量组。通过比较ADHD分级量表IV(ADHD⁃RS⁃IV)得分和临床总体印象严重程度(CGI⁃S)以及临床总体印象改善(CGI⁃I)得分来判断其疗效。结果治疗组200，300和400mg·d－1组与安慰剂组相比，ADHD⁃RS⁃IV总分在统计学上显著降低(P＜0．05)，且改善程度呈剂量相关性，即400mg·d－1总分下降最明显，其次是300和200mg·d－1组。同样，治疗组200，300和400mg·d－1组在统计学上有显著改善也体现在ADHD⁃RS⁃IV多动／冲动量表以及CGI⁃S得分上(P＜0.05)。尽管治疗组只有300mg·d－1在CGI⁃I上有统计学差异(P＝0.009)，但所有剂量组在治疗结束时CGI⁃I平均得分都有明显下降，表明大量儿童被评定为至少有“很大改善”。该项研究结果表明，维洛沙嗪可能对ADHD患儿有治疗价值。
目前有4项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验进一步评估维洛沙嗪的疗效及安全性，这4项研究主要疗效终点事件：在研究结束时ADHD⁃RS⁃V总分与基线相比的变化；次要终点事件：CGI⁃I得分，由父母自我评价的conners儿童行为问卷(conners3⁃PS)得分与基线相比的变化和Weiss功能缺陷量表(WFIRS⁃P)总平均分。其中2项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验(NCT03247530，NCT03247543)，纳入患儿年龄6~11岁[3，13]。研究1纳入477例患儿，给药剂量为100或200mg·d－1，治疗6周。研究2在美国28个临床中心开展，纳入313例患儿，给药剂量为200或400mg·d－1，共持续治疗8周。结果：与安慰剂组相比，2项研究中各治疗组ADHD⁃RS⁃V和CGI⁃I评分值均有显著改善。研究1中2种剂量治疗组和研究2中200mg·d－1治疗组的ADHD⁃RS⁃V总分在第1周即出现明显改善，随后研究2中400mg·d－1治疗组在第5周时疗效开始显著(研究1：P＝0.0004，P＝0.0244；研究2：P＜0.05，P＜0.05)，并在整个治疗过程中均有显著改善(研究1：P＝0.0004，P＜0.0001；研究2：P＝0.0038，P＝0.0063)，显示其早期和持续的疗效。2项研究中各治疗组CGI⁃I得分为1(进步很大)或2(改善很多)的比例均显著高于安慰剂组(研究1：45％，51％vs30％，P＝0．0065，P＝0．0002；研究2：P＜0.05，P＜0．05)，表明维洛沙嗪的治疗将导致很大比例的患儿在开始治疗后不久临床症状即得到很大改善。除了研究者评定量表观察到分数降低外(ADHD⁃RS⁃V和CGI⁃I)，2项研究中由父母评定的量表con⁃ners3⁃PS和WFIRS⁃P亦有显著改善，这些数据表明维洛沙嗪可改善ADHD患儿日常功能的缺陷。
另外2项随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验(NCT03247517，NCT03247556)，纳入患儿年龄12~17岁[14－15]，研究3纳入310例患儿，给药剂量为200或400mg·d－1，为期6周。研究4共纳入297例患儿，给药剂量为400或600mg·d－1。终点事件结果显示，研究3中2种剂量治疗组的ADHD⁃RS⁃V和CGI⁃I得分均有显著改善且有统计学差异(200mg·d－1组：P＝0.0232／P＝0．0042；400mg·d－1组：P＝0.0091／P＝0．0003)，其中400mg·d－1治疗组的ADHD⁃RS⁃V总分在第1周即出现明显改善(P＝0.0085)，200mg·d－1治疗组在第3周时出现(P＝0.0297)，且一直持续6周，表明维洛沙嗪起效快且作用持续。除了第2周200mg·d－1治疗组外(P＝0.0899)，治疗组2种剂量在第1周时即观察到CGI⁃I得分为1(进步很大)或2(改善很多)的比例显著高于安慰剂组(14.1％，16.5％vs4.8％，P＝0.0254，P＝0.0063)，这种临床症状改善一直持续直至治疗结束。conners3⁃PS和WFIRS⁃P得分亦有所改善但无统计学差异。研究4中仅400mg·d－1治疗组ADHD⁃RS⁃V有显著改善且有统计学差异(400mg·d－1组P＝0.0082，600mg·d－1组P＝0.0712)，次要终点事件均有统计学意义的显著改善。
综上所述，提示维洛沙嗪不仅能够改善ADHD患儿的临床症状，同时对其行为及整体功能也有显著改善。

6安全性

在Ⅲ期临床试验中[3，13－14]，维洛沙嗪总体耐受性良好。最常见的不良反应(发生率≥5％，且高于安慰剂)包括：嗜睡(28／315，8.9％；29／207，14％；28／204，13.7％)、食欲下降(19／315，6.0％；16／207，7.7％；14／204，6.9％)、头痛(17／315，5.4％；14／207，6.8％；10／204，4.9％)、疲劳(15／207，7.2％；10／204，4.9％)、上腹痛(10／207，4．8％)等，大多数不良事件的严重程度为轻度或中度。不良事件导致的停药率＜5％[3，14]，主要包括腹痛(1／204，0.5％)、腹泻(0.5％)、嗜睡(3／204，1.5％)、晕厥(0.5％)、焦虑(0.5％)、失眠(0.5％)、心动过速(1／315，0.3％)、疲劳(0.3％)、心电图T波倒置(0.3％)、头晕(0.3％)、攻击性(0.3％)、传导紊乱(0.3％)、纵火癖(0.3％)、睡眠恐惧(0.3％)和食欲下降(0.3％)，未发现有自杀倾向的病例。

7注意事项

Qelbree药品标签中包括一个黑框警告，提示在一些ADHD患儿中可能会产生自杀倾向和行为，特别是在治疗的最初几个月内或改变剂量时，因此需要密切注意患者情绪、行为、思想和感觉上任何新的或突然的变化。但在对自杀行为的强化监测中[16]，自杀倾向和自杀行为很少发生(治疗组0.8％，安慰剂组0.6％)，且似乎与剂量无关。此外，美国FDA说明书[7]提到的禁忌证包括接受单胺氧化酶抑制剂(MAOI)联合治疗，或服用MAOI期间因高血压危象风险增加而在14d内停药的患者；同时服用敏感的CYP1A2底物或治疗范围狭窄的CYP1A2底物患者，需注意避免与这些药物的联用。

8结语

ADHD是一种儿童时期常见、持续性的神经精神障碍，特征为注意力不集中、多动／冲动或两者兼有[17]，通常持续到青春期甚至成年期。全世界约有3.4％的儿童和青少年受到该疾病的影响，我国ADHD的总体患病率约为5.7％[1]，男童是女童的3倍[2]。如果不及时治疗，ADHD的症状会严重影响患者的学习、家庭以及职业轨迹。而现有治疗方案对部分患者的疗效并不理想，迫切需要开发治疗ADHD的新药。
维洛沙嗪作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂曾用于治疗成人抑郁症，而目前其通过对5⁃HT的调节活性用于治疗儿童ADHD。维洛沙嗪通过作用于5⁃HT2B受体增加PFC的细胞外5⁃HT水平，这与ADHD病理生理以及注意力控制息息相关。同时Qelbree每日只需给药1次，可大大提高患者治疗的顺应性。Qelbree的批准上市将为ADHD患者的治疗提供新的选择和带来新的希望。

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