美国《Biological Psychiatry》期刊首次报道了中国孤独症人群研究：中国孤独症易感基因与欧美有差异？新发现中国特有9个孤独症候选基因

近日，美国《Biological Psychiatry》期刊首次报道了中国孤独症人群的大规模全外显子遗传学研究，其研究论文为《Discovery and validation of novel genes in a large Chinese ASD cohort”》，系仇子龙研究员团队和上海交通大学医学院附属新华医院李斐主任团队合作的成果。

在这项研究中，首次发现了9个未在欧美孤独症遗传学研究中发现的新ASD潜在致病基因，这些可能是中国人群特有的ASD潜在致病基因。

《Biological Psychiatry》是生物精神病学学会的官方期刊、也是生物精神病学系列期刊中的第一本，主要发表与精神疾病的病理生理学和治疗相关的所有学科和研究领域的基础和临床贡献。

孤独症又称自闭症，是一种广泛性神经发育障碍。在美国精神病学诊断手册第五版中，孤独症被定义为孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders，ASD），核心症状是社会交往、沟通能力障碍以及狭隘性趣和重复刻板行为。

除了上述的核心症状外，部分还会伴发其他很多症状，比如认知功能受损，语言发育迟缓，胃肠道问题，焦虑和抑郁等，严重影响孩子的正常发育，给家庭和社会造成非常严重的负担。孤独症的病因，一直以来都是全球科学家研究的热点。现在主流医学普遍认为，遗传因素在孤独症的病因中起到重要作用。

近年来，随着遗传学的快速发展，已经确定了几百个ASD候选基因，研究表明，这些致病基因会导致全脑结构和功能的改变，进而导致孤独症谱系障碍的行为表型。不过值得注意的是，大多数这些研究都是针对欧洲和西班牙血统的个体进行的，目前针对中国孤独症人群开展的大规模全基因组与全外显子遗传研究相对较少，东亚其他国家也没有大规模孤独症的遗传学研究。

7月7日，中国科学院、上海交通大学医学院仇子龙研究员团队和上海交通大学医学院附属新华医院李斐主任团队合作在期刊Biological Psychiatry杂志上发表题为Discovery and validation of novel genes in a large Chinese ASD cohort 的研究论文，首次报道了中国孤独症人群的大规模全外显子遗传学研究。该研究为全面理解孤独症遗传学结构，阐释高功能孤独症特性，进一步改善干预孤独症核心表型方案提供了新的思路。

1发现9个新ASD候选基因

研究团队针对上海交大医学院附属新华医院收集的 772 个中国孤独症核心家系进行了全外显子组测序研究，并结合团队之前报道的上海精神卫生中心 369 个中国孤独症核心家系数据，即总共鉴定了1141个中国孤独症核心家系的从头变异。
研究结果发现，当前 ASD 基因数据库中不存在的 9 个新的 ASD 候选基因，也就是说，这是 9 个未在欧美孤独症遗传学研究中发现的新ASD候选基因。
说明中国孤独症易感基因与欧美人群中的发现有较大不同。

基于TADA模型对1141个ASD三人组的基因进行曼哈顿图分析，红色为潜在的新基因。

研究者还结合小鼠遗传学及行为学研究，验证了一个新孤独症候选基因-SLC35G1对小鼠社交行为的重要功能。相比于野生型小鼠，Slc35g1杂合子小鼠表现出孤独症样表型。通过证明携带 Slc35g1 杂合缺失的小鼠在互动社交行为中表现出缺陷，进一步验证了这样一个新的 ASD 候选基因 SLC35G1 。

2孤独症可能伴随发育迟缓/智力缺陷，制病机制存在差异

发育迟缓/智力缺陷（DD/ID）是孤独症常见的共病。在新研究中发现，没有DD/ID（发育迟缓/智力障碍）症状的孤独症患者携带的破坏性从头变异，比有DD/ID的孤独症患者少。从头突变在人的配子精子和卵子中随机发生的遗传变化，可以遗传给后代，但在对父母的身体检查中很难发现。

研究团队结合人类胚胎大脑皮层单细胞测序图谱，发现在高功能孤独症人群中发生新发突变的基因在一类人类特异的神经前体中丰富表达，此类细胞可能进一步发育为皮层深层神经元。而在低功能孤独症中发生新发突变的基因富集于另一类神经前体细胞中（图D）。这一结果证明了两类患者在遗传学及致病模式上存在潜在差异。

图D，人类胚胎大脑皮层单细胞测序图谱中主要细胞类型的分级聚类的树状图

3中国孤独症易感基因与欧美人群有明显差异

目前，科学家已经确定了几百个ASD潜在致病基因，这些基因会导致全脑结构和功能的改变，进而导致孤独症谱系障碍的行为表型。但是，大多数相关研究都是针对欧洲和西班牙血统的个体进行的，针对中国等东亚国家的孤独症人群开展的大规模全基因组与全外显子遗传研究相对较少。

该研究的负责人之一仇子龙研究员认为，建立中国孤独症基因测序数据库，是孤独症研究的重要一步。研究人员将本次研究结果和现有的孤独症新发突变数据库进行对比分析，发现中国孤独症易感基因与欧美人群中的发现有较大不同，有9个新的ASD潜在致病基因。这一结果也从侧面反映了，在不同遗传背景的人群中进行孤独症遗传学研究对于全面理解孤独症遗传学基础有重要意义。

仇子龙研究员表示，与美国人群遗传背景混杂的情况相比，中国人群遗传背景比较单一，也更容易进行分析。此次发现的9个新的ASD潜在致病基因，为全面理解孤独症遗传学结构提供了新思路，加快了在中国人群中实现对孤独症的有效治疗和干预的脚步。

4发展孤独症的基因疗法

过去几年时间里，基因编辑和基因治疗逐渐在临床中得到应用。遗传疾病有希望通过基因疗法一次性治愈，脊髓性肌萎缩症（SMA）就是一个成功的案例。孤独症是大脑发育疾病，跟遗传密切相关。因此，在 CRISPR 基因编辑技术出现以后，仇子龙希望通过基因编辑和基因治疗来干预孤独症。例如，瑞特综合征（Rett syndrome）是一种已知的可用基因治疗的孤独症类型。

仇子龙实验室处在孤独症的研究前沿。2016 年就在 Nature 发表论文，率先通过基因编辑技术在食蟹猴大脑中表达了人类 MeCP2 突变基因，成功构建了第一个表现出孤独症症状的非人灵长类动物模型。对该模型的进一步分析表明了使用基因工程非人类灵长类动物研究脑部疾病的可行性和可靠性。

2022 年 1 月，仇子龙团队在预印本平台发布研究论文，报告了一种新的 CRISPR 介导的胞嘧啶碱基编辑器(CBE) 系统的开发，该系统将 C·G 碱基对转换为 T·A。简单来说，研究人员首先构建了 MEF2C 基因突变的孤独症小鼠模型，然后利用 CBE 进行编程，并通过单次腺相关病毒（AAV）静脉注射穿越血脑屏障插入小鼠大脑，最终恢复了 MEF2C 蛋白水平，逆转了小鼠模型的社交互动和重复行为障碍。
总之，这项工作提出了一种体内基因编辑策略，可以成功地实现纠正全脑范围内的单核苷酸突变，进一步为神经发育障碍提供新的治疗框架。
仇子龙曾表示，“孤独症的复杂性在于它有上百个相关基因，而这么多基因的致病机制是否一致是一个关键问题，若存在共同机制，就能更简单地对症下药；若每个机制都不同就会非常困难。对于孤独症的治疗手段，效果也是因人而异的。”
不过，对于孤独症基因层面的认识才 10 年左右，要实现对孤独症的有效治疗和干预，可能还需要更多的努力和时间。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.06.025
参考来源：BioArtMED、 SF中文
参考文献
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