《Nature》肿瘤学新分支“癌症神经科学”揭示发育时癌症就已经入侵了神经系统

《Nature》肿瘤学新分支“癌症神经科学”揭示发育时癌症就已经入侵了神经系统为了促进肿瘤的生长，许多肿瘤劫持神经系统信号，包括大脑可塑性所需的信号。斯坦福医学的发现为肿瘤学研究开辟了一个前景光明的新分支。

癌细胞劫持了正常的生物过程，允许它们繁殖。例如，肿瘤刺激新血管的形成，为自己构建“高速公路”来提供营养。研究人员几十年前就知道癌症的血管浸润，但直到最近几年，斯坦福大学医学院的科学家和他们的同事才发现，肿瘤不仅仅是利用人体的高速公路系统;他们还可以渗透和利用其“电信”。

用生理学的术语来说，肿瘤不只是长血管。它们也将自己连接到神经系统中。研究表明，某些脑癌与附近的神经形成工作电连接，然后利用神经的电信号达到自己的目的。发表在11月1日的《Nature》杂志上的最新发现表明，这些肿瘤甚至可以劫持大脑可塑性的生物机制——使学习成为可能——来驱动它们自己的生长。

这些发现开辟了一个新的医学领域，叫做癌症神经科学。它为针对一些最致命的癌症提供了新的机会，包括几乎总是致命的脑肿瘤。科学家们对FDA批准的治疗其他神经系统疾病(如癫痫)的药物的癌症治疗潜力尤其感兴趣。事实证明，有几种这样的药物会干扰神经信号，现在人们认为这些信号会引发某些癌症。

“自2015年以来，当我们首次发表神经元活动实际上驱动多种脑肿瘤类型的癌症生长时，对这些相互作用的研究出现了非常令人兴奋的爆炸，”Michelle Monje医学博士说，她是神经病学和神经科学教授，也是新自然研究的高级作者，他的团队的发现构成了癌症神经科学的基础。“这显然是我们错过的对肿瘤生物学至关重要的一系列主要相互作用。”

肿瘤隐藏的天赋

在对癌症的研究中，科学家们长期以来一直未能发现癌症侵入神经系统的能力。然而，最近的研究为我们提供了可能的解释：恶性细胞与健康细胞的差异可能是导致这一现象的关键因素。《Nature》研究的主要作者、神经学和神经科学博士后学者Kathryn Taylor博士指出：“实际上，尤其是在儿科肿瘤中，癌症是一种发育性疾病，而不仅仅是一种传染病。”

以弥漫性固有脑桥胶质瘤（DIPG）为例，这是一种起源于控制基本身体功能（如呼吸和心跳）的脑干的特别可怕的脑癌。它与健康细胞紧密缠绕，使得手术切除变得不可能。因此，DIPG的5年生存率仅为1%。

2011年，Monje发现DIPG起源于一种叫做少突胶质前体细胞（OPCs）的健康脑细胞。在正常情况下，OPCs发育成脑细胞，生成绝缘髓磷脂，这是一种包裹神经并加速其电信号的物质。这个“神经元维护”过程需要健康细胞与相邻神经元保持密切联系，接收并响应神经元的电信号和化学信号。

然而，Monje的团队发现，DIPG细胞也会对相同的信号做出反应，但它们利用这些信号来促进恶性生长。Monje解释说：“癌症扩散并广泛侵入神经系统，是因为这对它有利。它会整合到神经回路中。”这一发现为我们理解癌症如何侵入神经系统提供了新的视角。

总的来说，这项研究强调了恶性细胞与健康细胞之间的差异，并揭示了癌症如何利用发育过程来侵入神经系统。这些发现可能为我们找到阻止癌症扩散的新方法提供重要的线索。这是一个重要的研究领域，科学家们将继续深入研究，以寻找更有效的治疗策略，提高癌症患者的生存率和生活质量。

根植于大脑中

2019年，Monje的团队发表了一项开创性的研究，表明DIPG和类似的癌症与神经元形成工作突触。突触是神经系统的小部件，它允许电信号在细胞间的间隙中传递。研究表明，通过这些连接和额外的电信号，在给定的肿瘤中，大约一半的神经胶质瘤细胞对来自健康神经元的信号有某种类型的电反应。

相邻的脑细胞也用蛋白质相互传递信号，这些蛋白质穿过细胞之间的空间，引发复杂的细胞内反应。这些反应包括分子信号，这些信号是学习和记忆所需的神经可塑性的基础。(当我们学习时，大脑会发生物理变化;这些信号是这种变化的一部分。)

这项新研究调查了肿瘤对脑源性神经营养因子(BDNF)的反应，BDNF是一种有助于大脑可塑性的蛋白质。有了BDNF，大脑可以加强细胞之间的突触连接，强化我们在学习过程中建立的神经回路。

研究人员发现，肿瘤使用BDNF的方式与健康脑细胞相同:BDNF从神经元传递到肿瘤细胞，引发肿瘤内部的连锁反应，最终帮助肿瘤形成更多更强的突触。

在Taylor领导的BDNF研究中，一个关键的实验表明，当BDNF触发的细胞机制被更强烈地激活时，肿瘤细胞会以更强的电流做出反应，从而促进它们的生长。换句话说，癌症利用大脑的学习机制生长。

Taylor说：“这一发现的惊人之处在于，这些细胞不仅可以连接起来，还能对健康脑细胞的输入做出动态反应。肿瘤细胞不仅插入到网络中，而且还增加了与该网络的连接。”

这项研究是在Monje团队先前的研究基础上进行的。他们之前的研究表明，另一种与神经可塑性有关的机制是由一种叫做神经素3的信号分子驱动的，该机制独立于BDNF，也能增加神经元到胶质瘤的突触。然而，这次的研究发现更加深入揭示了肿瘤细胞如何利用大脑的电生理活动来促进其恶性行为。

Taylor博士承认，肿瘤利用大脑活动生长是令人不安的。她说：“正是这种脑电活动帮助我们思考、移动、感觉、触觉和视觉。然而，癌症正在利用它生长、侵入，甚至首先发生。”这意味着，肿瘤细胞能够利用我们大脑的正常功能来为其自身的生长和扩散提供便利。

治疗的希望

这一发现对于癌症研究具有重要意义。它强调了我们需要更深入地理解肿瘤细胞与健康细胞之间的相互作用，以及肿瘤细胞如何利用身体的正常功能来促进其生长和扩散。这也可能为我们开发新的癌症治疗方法提供思路，例如通过干扰肿瘤细胞与神经网络的连接来阻止其生长和扩散。

在新文章中，Taylor、Monje和他们的团队表明，针对BDNF受体的药物，在减缓DIPG和其他神经胶质瘤的生长方面效果惊人，这些肿瘤的受体通常没有遗传改变。BDNF受体是为其他形式的癌症而开发的，这些癌症有影响受体的突变。

其他药物，包括某些止痛药、抗癫痫药物和降压药，也有抗癌的潜力。对肿瘤如何利用神经信号生长的详细了解为癌症治疗研究提供了巨大的帮助，因为科学家可以将fda批准的神经活性药物“药柜”中的药物与癌症如何运作的新知识相匹配。

Monje说，阻止最严重的神经胶质瘤，包括DIPG，将需要癌症神经科学和其他肿瘤学专业的混合策略。也许医生可以先用减缓肿瘤生长的神经学药物进行治疗，然后给予免疫疗法作为第二道防线——比如一种被称为CAR-T细胞的特殊工程免疫细胞，她的团队也在研究这种细胞作为治疗DIPG的一种方法。这种策略可能会给免疫疗法提供足够的先机，使它们能够超过快速生长的肿瘤。

Monje的团队还计划进一步了解电流是如何促进肿瘤生长的。她说:“随着我们揭开这些电压敏感机制的细节，这将为潜在的治疗靶点开辟一个全新的领域。”

癌症神经科学也为如何治疗脑外肿瘤提供了线索。神经通常会向干细胞发送信号，帮助调节健康器官的发育和修复，而越来越多的研究证明，这些信号可能会引发癌症。“神经系统在胰腺、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌和头颈癌中都起着至关重要的作用，这是一个很长的清单，”Monje说。也有证据表明，神经系统外的肿瘤一旦侵入大脑，就会利用正常的神经信号。

这项研究的结果提醒我们，癌症是一种复杂的疾病，需要我们从多个角度来研究和治疗。随着科学的不断进步，我们有理由相信，终有一天，我们将找到更有效的方法来战胜这个致命的疾病。

参考文献

Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity