双相障碍的病程通常以抑郁相为主导。相比于躁狂，双相抑郁的治疗难度更大。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准五种药物治疗双相抑郁，包括四种抗精神病药（卡利拉嗪、卢美哌隆、鲁拉西酮、喹硫平）及奥氟合剂。表1 获FDA批准的双相抑郁治疗药物。
双相抑郁患者往往需要联用精神药物
真实世界临床中，双相抑郁患者往往需要联用精神药物，其中常包括抗抑郁药。现行指南不鼓励双相抑郁患者单用抗抑郁药治疗，这种顾虑缘于抗抑郁药有可能诱发躁狂和轻躁狂发作，以及加快心境转相的速度；目前一般建议，躁狂发作、快速循环及存在混合特征的患者不应使用抗抑郁药。
然而问题在于，多年来的证据表明，抗抑郁药治疗双相抑郁的确比安慰剂更有效，且总体耐受性良好。目前的核心问题或许已经不是「用不用」，而是「给谁用」。
更有策略地使用
抗抑郁药在双相抑郁急性发作的治疗中拥有一席之地，前提是不单药使用。即便不提倡作为一线治疗，针对那些病程以抑郁为主导、双相 II 型或既往对抗抑郁药反应良好的个体，联用抗抑郁药有望带来获益。此外，难治性双相抑郁患者或许也是抗抑郁药的潜在目标人群。
除了主流单胺类抗抑郁药之外，近年来，人们对于谷氨酸能药物治疗难治性抑郁潜力的兴趣日益浓厚，如氯胺酮、艾司氯胺酮及致幻剂等。鉴于难治性抑郁患者中存在未识别的双相障碍，人们的兴趣也扩展至这些药物在双相障碍治疗中的应用。已有研究显示，大约60%的双相抑郁患者可以对氯胺酮产生积极的反应，且转躁风险很低。
必须承认的是，回顾现有证据，抗抑郁药治疗双相障碍的疗效及耐受性并非全无顾虑。一项2023年发表的纳入101项随机对照研究的meta分析显示，抗抑郁药整体，尤其是奥氟合剂，治疗双相抑郁急性发作的有效率高于安慰剂。然而，除了奥氟合剂之外，其他被研究的抗抑郁药尽管在统计学上显著优于安慰剂，但幅度很小。此外，抗抑郁药相关转躁风险也高于其他药物，但这一结果可能受到了抗抑郁药单药治疗研究的驱动。
另一项2020年发表的网络meta分析则发现，奥氟合剂及某些抗抑郁药（氟西汀、丙米嗪、反苯环丙胺、文拉法辛）单药治疗双相抑郁有效，并且没有带来转躁风险的升高。
抗抑郁药相关转躁风险始终是争议的焦点
我们需要认识到，很多随机对照研究并没有很好地控制某些可能影响转躁风险的因素，如阈下混合特征、快速循环、联用药物等。此外，短期使用抗抑郁药对转躁风险的影响可能也没有长期用药那么大。换言之，抗抑郁药之外的很多因素可能暗中影响了转躁的风险。与其将所有风险全部扣在抗抑郁药的头上，不如更全面地考虑患者本人的一系列特征，包括对某一类发作的高易感性。例如，一些患者的病程以躁狂为主导，可能面临着更高的转躁风险。
抗抑郁药通常不建议用于双相障碍的长期管理
一项2023年发表的随机对照研究中，针对209名抑郁发作已缓解的双相 I 型患者，长期（52周）使用抗抑郁药预防任何心境复发的效果并不显著优于短期（8周）使用，但在预防抑郁复发方面疗效更好。此外，在该研究的开放标签治疗阶段，使用抗抑郁药的患者中有72%实现了症状缓解。该研究样本的一个特殊性是，患者既往躁狂发作的历史多于抑郁发作。国际双相障碍学会（ISBD）建议停药后复发的患者使用抗抑郁药维持治疗，这一推荐与上述研究结果并不冲突。
无论如何，针对双相障碍患者使用抗抑郁药仍是一个颇具争议的问题，学界对其有效性和安全性存在不同的看法。临床必须权衡抗抑郁药治疗的潜在获益（这是存在的）及风险，并在处方时采取谨慎的、个体化的策略。如果一名患者使用抗抑郁药的风险实在过高，可以考虑其他治疗模式，如心理治疗、神经调控治疗、电休克治疗等。
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