尽管KDM5C 是X连锁智力障碍中最常见的突变基因之一，但导致认知障碍的确切机制仍然未知。2024年2月21日，哈佛医学院施扬及Violetta Karwacki-Neisius共同通讯在Nature 在线发表题为“WNT signalling control by KDM5C during development affects cognition”的研究论文，该研究发现发育过程中KDM5C的WNT信号控制影响认知。
引言
神经发育是一个高度协调的过程，祖细胞和神经元在发育过程中以严格协调的时间和空间顺序出现。在早期神经元发育过程中，已经做出了大量努力来了解转录调节因子在控制神经元细胞类型分化中的作用。然而，介导对神经元发育至关重要的众多分子和细胞事件时间的调控机制及其对疾病发展的贡献仍不完全清楚。
神经发育是一个高度协调的过程
大量的神经发育障碍，包括智力障碍(ID)、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍和脑瘫，仅在美国就影响六分之一的儿童，这些都与染色质修饰酶和其他表观遗传调节因子有关。组蛋白H3赖氨酸4二甲基和三甲基特异性去甲基酶kdm5c就是这样一个重要的表观遗传调控因子。KDM5C突变与X连锁ID和自闭症谱系障碍有关。因此，KDM5C为研究认知功能障碍的神经发育原因提供了一个重要的范式。
患有KDM5C突变的患者患有轻度至重度ID，通常伴有小头畸形、行为障碍和癫痫。Kdm5c敲除(KO)小鼠模型概括了在Kdm5c突变的人类患者中观察到的许多临床特征，包括学习和记忆缺陷。然而，KDM5C如何指导神经元分化以及哪些发育时间点受到KDM5C缺失的影响并导致ID表型尚不清楚。因此，深入了解KDM5C在大脑发育中的功能，特别是在人类中，对于理解神经性疾病的病理学是必要的。
神经元分化过程中的转录组分析和GSEA（Credit: Nature）
该研究使用人类患者来源的诱导多能干细胞和Kdm5c敲除小鼠进行细胞、转录组、染色质和行为研究。KDM5C被确定为确保神经发育在适当的时间尺度发生的保障，其中断导致智力残疾。具体来说，存在一个发育窗口期，在此期间，KDM5C直接控制WNT的输出，以调节原代祖细胞向中间祖细胞的及时过渡，从而调节神经发生。在特定时间使用WNT信号调节剂治疗表明，仅对典型WNT信号通路进行短暂改变就足以挽救患者源性细胞中的转录组和染色质景观，并在野生型细胞中诱导这些变化。
值得注意的是，在这一发育时期，WNT抑制也挽救了Kdm5c敲除小鼠的行为改变。相反，将WNT3A单次注射到野生型胚胎小鼠的大脑中会引起焦虑和记忆改变。该研究确定了KDM5C是神经发育的关键哨兵，并为KDM5C突变相关的智力残疾提供了新的视角。研究结果还增加了人们对记忆和焦虑形成的一般理解，确定了WNT的短暂功能会影响长期的认知功能。
微信客服
微信公众号
