自闭症的发病分子机制目前尚未研究清楚，自闭症儿童典型的核心症状提示了这个人群中可能有些共同核心神经回路或信号通路发生了异常，但是哪些神经回路或信号通路发生了异常其实并不清楚。长期以来，自闭症病人呈现的高度遗传性一直驱动着人们对遗传因素的研究。
对双胞胎家庭的研究表明，自闭症的遗传率高达40%~90%
通过全基因组测序等现代生物学研究方法，超过600个自闭症风险基因被发现，其中至少有5%的自闭症由FMR1等基因的单核苷酸多态所致。还有接近10%的自闭症由染色体拷贝数变异所致。
染色体拷贝数的变异会造成相关基因的表达量的变化，这其中常见的疾病有15q11-q13拷贝数增加（导致后文提到的UBE3A基因表达上调）等。后续的实验证明了这些基因变异在自闭症类似行为发生发展中的重要作用。
已知的自闭症相关基因变异关系到的生物过程主要有细胞转录与翻译、突触形成、表观遗传学、免疫与炎症等。研究发现，TSC1/2、FMR1等自闭症相关的风险基因能够通过Wnt信号通路等途径影响细胞转录，通过mTOR信号通路、MAPK信号通路等途径影响细胞翻译。
FMR1基因是最为人熟知的自闭症单基因成因，其编码的FMRP蛋白是一种在脑部富集的RNA结合蛋白，FMRP能够调节超过1000种基因的表达，并能够靶向LGN3、TSC2等多种自闭症风险基因，调节其mRNA的稳态进而对神经突触的可塑性产生影响。这也增强了人们发现自闭症相关的核心基因或通路的信心和希望。
突触相关蛋白基因变异会导致神经突触的功能异常，特定脑区的结构和功能异常都被认为与自闭症的发生发展有紧密的联系。例如，NLGNs，NRXNs能形成贯穿前后突触的复合物，复合物的功能异常会影响到突触的稳定、可塑性以及神经递质的释放。SHANK3基因敲除后，NMDAR依赖性的兴奋性神经元功能缺陷以及突触的可塑性会受到影响。
神经系统免疫与炎症反应是自闭症形成的重要因素
早期研究发现自闭症患者相比正常人有超过150个差异表达基因，其中有超过85%的上调的通路涉及免疫反应通路。在临床表现上，自闭症患者还会出现胃肠道的炎症反应，肠道中梭菌属、脱硫弧菌属等微生物的丰度均出现显著变化。目前已经建立的自闭症小鼠模型，也表现出肠道微生物群紊乱。
值得一提的是，人们发现超过50%被诊断为自闭症的患者，他们的基因组里并没有发现明显的致病变异，这就提示了非遗传的因素，又称环境因素在自闭症发生发展中可能发挥特别重要的作用。很显然对患病儿童来说，这些环境因素起作用的主要时间窗口就是他们在母体中的胎儿阶段和产后新生儿时期。
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