过去几十年来，科学家在揭示许多精神障碍的潜在机制方面取得了实质性进展。每年都有新的基因突变或蛋白质调控被确定为症状的潜在可能相关位点，有时甚至是复杂神经系统疾病的根本原因，包括孤独症谱系障碍（ASD）、精神分裂症和阿尔茨海默病。
IDO2在大脑中的详细功能尚在研究中
研究显示，涉及大脑功能的一些蛋白质，比如印度那酮2,3-二氧化酶2（IDO2），它是一种在大脑中表达并由色氨酸-喹诺林途径（TKP）代谢的酶。该代谢产物的变化与许多精神障碍相关，并在基因改良的小鼠研究中成为不可缺少的工具。然而，IDO2在大脑中的详细功能尚在研究中。
由日本藤田医科大学的Associate Professor Yasuko Yamamoto领导的研究团队探讨IDO2及其缺失如何影响小鼠的行为模式。他们的论文于2023年11月30日在线发表在《FEBS Journal》上。
研究人员进行了涉及正常小鼠和缺乏IDO2基因（也称为IDO2基因敲除）的基因改良小鼠分别进行行为实验。这些结果显示许多可以代表ASD的行为异常。例如，这些小鼠难以适应新环境，表现出重复梳理和刻板行为。此外，这些小鼠花费的时间较少用于埋蚂蚁球，这表明它们对周围环境的兴趣有限。关于社交互动的实验显示，基因敲除小鼠难以从其他小鼠中学习行为。
IDO2生化效应以解释异常行为
在这些测试之后，团队试图阐明IDO2在大脑中的生化效应，以解释观察到的异常行为。他们首先发现IDO2的缺失导致色氨酸代谢产物的水平以及TKP发生改变。最重要的是，他们发现IDO2基因敲除小鼠在大脑的纹状体和杏仁核区域，尤其是在多巴胺释放和摄取之间存在显著的平衡变化。这种不平衡导致许多分子在多巴胺D1受体信号通路中下调，包括对新神经元（脑细胞）形成和大脑适应新刺激（神经可塑性）至关重要的脑源性神经营养因子（BDNF）。通过对纹状体神经元形态的分析，研究人员观察到这些多巴胺信号的变化使IDO2基因敲除小鼠表现出明显较高的未成熟树突棘密度。他们还观察到细胞群体中的重要变化，这些细胞群体被称为小胶质细胞。小胶质细胞是存在于中枢神经系统（CNS）中的免疫细胞，早期胚胎阶段，神经和脑血管系统正在形成时就存在。在CNS发育过程中，小胶质细胞调控多余突触的修饰。
在IDO2基因敲除小鼠中，纹状体的小胶质细胞倾向于从“监视”型转变为“变形”型。由于只有监视型小胶质细胞监督多余的神经突触的去除和控制突触传递，这些突触异常加上BDNF的失调可能是导致KO小鼠表现出类似ASD行为的原因。此外，在基因改良小鼠通过化学恢复IDO2可产生导致类似于正常小鼠的行为。
结果显示，通过对309名ASD患者的临床脑样本进行基因分析，研究团队发现了一个16岁女孩的IDO2基因突变病例。她的症状可能至少部分可以通过IDO2的改变来解释。
结论
这项研究的发现为理解某些精神或神经发育障碍的遗传和生化特性提供了研究基础。为理解与IDO2相关的病理生理学提供了有价值的见解，还需要进行更详细的研究来阐明IDO2在ASD中的作用机制。
参考文献
Yamamoto, Y., Ishikawa, M., & Saito, K. (2023). Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 (IDO2) deficiency disrupts dopamine signaling and brain development, leading to autism-like behaviors. FEBS Journal, 280(22), 4643-4656.
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