先心病患儿的中枢神经系统损害（一）

伴随医疗技术的进步和发展，人们对先天性心脏病（以下简称先心病）的诊断和治疗水平不断提高，特别是心脏外科手术治疗，使得许多先心病患儿的生命得以延续，生活质量不断提高。但长期来多项临床流行病学调查结果显示，先心病患儿和部分经手术后存活的病人中存在一定比例的中枢神经系统损害的临床表现，不同程度影响了患儿的智力发育、学习能力以及运动和行为的协调能力。

着力于探寻导致先心病患儿中枢神经系统损害的机理，提高对患儿中枢神经系统的监护手段、改善中枢神经系统保护的策略和措施成为目前先心病防治中的重要内容。这些研究和策略都旨在提高先心病患儿的中枢神经系统发育状况，并进一步改善患儿的生活质量和缓解家庭、社会的压力。

一、先心病患儿神经系统发育异常的现状

近年来，国内外对先心病患儿经历心脏手术后神经系统的发育状况进行跟踪随访评估，发现在这些患儿中普遍存在以下几个问题：1认知缺损；2语言表达障碍；3注意力不集中；4行为能力受损；5运动功能缺陷，特别是精细运动功能及运动的平衡性和协调性；6空间运动能力损害以及学习能力缺失等；生长发育早期（1~3岁）先心病患儿MDI评分相对较低。

采用贝利儿童发育量表对先心病患儿进行评估，发现先心病患儿1~2岁时MDI较低，先心病患儿MDI为89±17，其中66%的患儿MDI明显低于同龄儿。完全性肺静脉异位引流矫正手术后6周，患儿MDI为87±16，与同龄儿相比，24.6%的患儿出现了MDI异常。实施心脏直视手术的先心病患儿1岁时MDI（94士13）较新生儿期MDI（103士5）显著降低。

上述研究均表明，无论术前还是术后，先心病患儿的认知功能均受到不同程度的损伤。在学龄期应用Bayley发育量表、儿童行为量表（CBCL）、Vineland适应行为量表（VABS）、Wechsler智力检测量表及Beery-Buktenica视力一运动发育测验等

1对左心发育不良综合征分期矫治手术的病人进行神经系统发育状况评分发现，这些患儿均存在认知能力缺陷、智力发育低下和行为异常。

2对完全性肺静脉异位回流患儿术后其学龄期神经发育状况评估发现行为IQ评分明显低于正常儿童，其中精细的运动功能、视觉一行为整合能力和注意力集中状况受干扰最明显。

3在大动脉换位手术的儿童的IQ评分（Wechsler评分）和Bayley发育量表评分也普遍较低，存在智力发育低下，学习能力受损，语言功能、认知功能障碍以及精细和粗大运动功能损害，注意力不能集中，并伴随一定的行为问题。

4Fontan手术是复杂性先心病经常应用的一种生理性矫治手术，随着手术方式的改进和术后支持疗法的广泛开展，Fontan术后患儿的早期存活率及术后中期和晚期的效果得到逐步改善。然而临床发现，Fontan术后的患儿存在IQ评分降低、运动能力减退、智力低下等神经系统发育异常。

并非所有经历了心脏手术的先心病患儿都存在术后神经系统发育损伤，常见的单纯性的房间隔缺损、室间隔缺损或室间隔缺损伴主动脉狭窄的患儿经历手术后，在1岁时应用Bayley Ⅱ量表评判这些患儿的神经系统发育无明显异常表现。

二、导致先心病患儿神经系统损害的原因

导致先心病患儿术后神经系统功能低下的原因很多，患儿术前就存在神经系统发育异常，术中和术后神经系统的急性损伤以及各种影响患儿中枢神经系统功能恢复的因素都与先心病患儿术后神经系统功能低下相关。手术时间过长、对低体温循环暂停（DHCA)的耐受性差（尤其是新生儿）、术后酸中毒、机械通气、低氧血症及血液动力学不稳定是导致患儿神经发育异常的危险因素。

血液动力学异常

导致中枢神经系统受损先心病患胎生长发育过程中，由于心血管畸形导致的异常血液动力学状态持续存在，因而将不可避免、不同程度地影响脑发育。

同样，先心病患儿出生后，持续的血液动力学异常及青紫型先心病的低氧血症等状态可促进脑损伤继续发生发展。在对先心病胎儿的研究中发现，在宫内就已存在的中枢神经系统损伤与先心病患儿远期神经系统的并发症有关。先心病患胎脑损伤主要由血氧及能量供应缺乏所致，妊娠晚期，突触形成及活化对能量及代谢底物需求明显增加，以维持Na*/K+-ATP酶相关的神经细胞膜内外浓度梯度，同时妊娠晚期脑组织髓鞘化也加速进行。

在这些大脑发育过程的关键点上，先心病患胎异常的血液动力学及血氧状态不能满足胎儿脑发育需求，因而在胎儿时期就对神经系统发育产生不良影响。

因此，先心病患儿（特别是复杂畸形先心病）出生前可能已经存在不同程度的脑形态及功能损伤，这些损伤与患儿日后生长发育异常有一定的相关性，即脑损伤的胎生起源。

先心病患儿出生后，由于血液动力学异常持续存在，脑损伤可能继续。研究显示，超过1/3复杂型先心病患儿存在术前脑损伤，主要表现为不同危险因素引发的脑卒中和脑白质损伤等，术前脑损伤的危险因素包括低Apgar评分、低动脉血氧饱和度及脑组织中乳酸含量过高。同时有研究指出，部分先心病患儿会合并明显的脑血管发育异常，这也使得患儿在生长发育过程中脑组织长期处于异常血液动力学环境下，增加了脑出血及脑梗死的发生率，进一步加剧了先心病患儿脑损伤的发生。不同类型的先心病对脑血管产生的影响不同，左心发育不良综合征（HLHS）胎儿较右心梗阻性异常（RSOLs）胎儿的中脑血管内血流流速更慢，血管阻力分别与正常胎儿相比，前者减少，后者增加。青紫型先心病患儿出生后常由于慢性缺氧和营养不良导致中枢神经系统发育迟缓。

手术过程

手术过程对患儿中枢神经系统造成的损害研究表明，目前普遍采用的低温循环暂停术会对患儿的神经系统产生不良影响。先心病患儿心脏手术中的深低温循环暂停并不能起到完全保护脑组织的作用，有学者将患右型大动脉转位的婴儿在手术中随机分成两组：低温循环暂停组和低流量心肺分流组。结果发现低温循环暂停组的患儿存在运动发育延缓、运动协调能力差和学习能力低下，低温循环暂停术还常造成患儿术后有较高的癫痫发作率。低温循环暂停术中循环停止时间的延长与术后智力水平下降相关，较短时间的循环暂停对神经系统几乎没有损害，而随着循环停止时间的延长，神经系统损害的程度逐渐加重。与低温循环暂停术相比，低流量心肺分流术虽然保证了不间断的脑循环，但仍不能避免脑灌注不足并有栓塞的危险。

在低温循环暂停术和低流量心肺分流术中，导致患儿中枢神经系统损害的原因有以下几个方面：

1大脑氧饱和度下降

先心病患儿手术过程中以及手术后脑氧饱和度下降是导致患儿神经系统预后差的因素之一。Toet等学者实时监测了20名大动脉换位手术前不存在脑损伤的新生儿术中血流动力学、动脉氧饱和度、大脑氧饱和度和振幅整合脑电图（aEEG）的变化情况，并在患儿30个月时，应用Bayley发育量表对其神经系统发育状况进行评估。尽管这些患儿术后循环和氧合情况迅速正常化，但由于心肺分流后更高的能量消耗，大脑氧饱和度达正常仍需要6~26个小时，这与患儿术后神经系统发育状况差相关

2脑血管病变

在先心病患儿的心脏手术中，脑组织的缺血一缺氧损伤、脑血管受损、脑的炎症级联反应等都使脑组织受损伤，其与心脏手术后的神经系统功能异常有关。

在婴幼儿心脏手术时，深低温、心肺分流、循环暂停都会导致大脑缺血一缺氧性再灌注损伤以及脑血管床损伤，这在新生儿中尤其容易发生。在心肺分流术和低温循环暂停术中，血液稀释会增加脑部血流动力学的不稳定性，低温造成的脑血管的阻力增加会导致脑血流平均速率降低，脑血流循环的再灌注可继发性引起婴幼儿血管阻力增加，这些都是术后脑损伤发生的危险因素。患儿的年龄，体重，灌注压以及心肺分流低温程度都可影响手术期间大脑血流的速度。

3脑室周白质软化的发生

近来研究显示以脑室周白质软化为特征的脑白质损伤在先心病婴儿中普遍存在，尤其是那些接受过心脏手术的患儿。脑室周白质软化与远期神经行为缺陷密切相关，包括运动、认知、视觉和听觉障碍。

Galli等学者发现新生儿接受心脏手术后脑室周白质软化的发生率大于50%，但在年长的婴儿却较少发生。缺血性损伤是导致脑室周白质软化的首要因素，这在先心病患儿出生前就已存在；手术中，心肺分流时间延长也是导致脑室周白质软化的一个危险因素，长时间的体外循环可影响大脑二氧化碳和氧的交换和平均动脉血压，从而导致术后早期患儿大脑血压过低和血氧不足；心肺分流所导致的全身炎症反应、术后早期低血压、低氧血症，特别是舒张期低血压过低等也都会显著增加脑室周白质软化发生的危险。

4细胞因子的释放

心脏术后许多细胞因子的释放也参与了脑损伤过程。肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-1可影响血管的舒张自我调节功能，导致微血管缺血。肿瘤坏死因子还可在体外循环的情况下引发强烈的炎症反应，造成患儿很大程度的脑损伤。上述各种导致先心病患儿神经系统功能低下的因素并非各自独立存在，Clancy等对164名先心病患儿进行了研究，这些患儿均在新生儿期经历过DHCA辅助的心脏手术。患儿术后有19%出现癫痫或昏迷，其与先心病的类型、遗传因素以及延长的DHCA时间有显著的相关性。

另外，患儿患先天性心脏病的类型、患儿家庭经济状况、患儿术后恢复过程中所受教育情况也与患儿神经系统预后相关。